乳腺癌（BC）是女性高发瘤种，严重威胁女性健康。高达60%~70%的晚期BC患者会出现骨转移，进而发生骨痛、骨折、脊髓压迫等临床症状，严重影响患者的生活质量和长期生存。核因子κB受体活化因子配体（RANKL）/核因子κB受体活化因子（RANK）通路已被证实在骨代谢过程中起到关键作用，RANKL抑制剂地舒单抗通过特异性阻断RANK及其配体RANKL结合，抑制骨破坏，在治疗骨转移、延缓及降低骨相关事件（SREs）风险方面应用广泛。
除此之外，临床前研究发现，除了成骨、破骨细胞以外，免疫细胞也表达RANK/RANKL，该通路或能发挥一定的免疫调节作用。本文梳理了RANKL/RANK通路在乳腺肿瘤免疫治疗领域相关研究进展，以期为临床实践提供一些思路。
张莉莉教授
医院
医院内科主任医师，硕士生导师，病区主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员
主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作，擅长乳腺癌的内科诊治，主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题，承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究。
年，BC在全世界范围内发生病例数首次超过肺癌，成为全球最常见的癌症，约占新发癌症病例的11.7%（图1），占女性新发癌症病例的24.5%1（图2）。
图1.全球各瘤种发生例数统计
图2.全球女性各瘤种发生例数统计
大多数BC具有免疫浸润低，对免疫治疗不敏感的特点。即使在免疫原性相对较高的三阴乳腺癌（TNBC）患者中，免疫治疗获益人群也十分有限，RANKL/RANK通路已被证实参与多种免疫过程，有研究发现RANKL抑制剂或能发挥一定免疫调节作用，提高肿瘤免疫活性2。
BC免疫治疗获益人群有限
KEYNOTE-帕博利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗TNBC的临床试验中，仅综合阳性评分（CPS）≥10的人群显示总生存期（OS）获益，总人群未显示OS获益3。Impassion研究中，阿替利珠联合白蛋白紫杉醇（A+nP）一线治疗TNBC患者也只有PD-L1+的患者获益，随后从美国食品药品监督管理局（FDA）撤回了相关适应证申请。帕博利珠单抗单药二线治疗TNBC的KEYNOTE-试验中，ITT人群也未显示其治疗效果优于化疗组，仅分层分析显示PD-L1+CPS≥20的患者客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、OS得到显著改善。然而PD-L1+CPS≥10的人群只占总人群的38%，PD-L1+CPS≥20的人群只占18%4，免疫治疗的获益人群有限。如何扩大获益人群，针对BC免疫微环境特点，免疫治疗联合其他方案或能带来新的突破。
免疫联合RANKL抑制剂
或可提高BC患者获益
●基础研究：RANKL/RANK通路协同参与肿瘤免疫逃逸
有研究报道发现，与RANK+/+小鼠相比，RANK-/-小鼠具有更长的肿瘤潜伏期5，随后在研究中发现在RANK+/+肿瘤小鼠模型中，单用RANKL抑制剂或PD-L1均未减少肿瘤生长，而RANKL抑制剂+PD-L1抑制剂可降低50%肿瘤生长，提示RANKL/RANK通路或是肿瘤细胞实现免疫逃逸的另一路径；但在RANK-/-肿瘤小鼠模型中使用PD-L1抑制剂即可显著抑制肿瘤生长，进一步验证了RANKL/RANK信号通路参与了免疫逃逸2（图3）。
图3.IgG：空白对照组；a-RL：单用RANKL抑制剂组；a-PD-L1：单用PD-L1抑制剂组；a-PD-L1+a-RL：PD-L1抑制剂和RANKL抑制剂联合使用组
●临床研究：RANKL抑制剂可能通过调节免疫微环境协同免疫检查点抑制剂（ICIs）发挥抗肿瘤作用
年12月发表在NatCommun杂志上的D-BEYOND研究显示：使用RANKL抑制剂地舒单抗新辅助治疗早期BC患者，Ki-67没有明显影响，说明地舒单抗不能直接抑制肿瘤细胞增殖；但是肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平，特别是CD8+T细胞显著增加2（图4）。
图4.CD3标记T细胞；FOXP3标记Treg细胞；CD20标记B细胞；CD8标记T细胞
SABCS大会报道的另一项在早期HER-2阴性BC患者中开展的临床研究（D-Biomark），同样证实了地舒单抗（试验组）可以提高TILs6（图5）。
图5.Biopsy：基线水平；Surgery：试验组第1、8天分别接受mg地舒单抗皮下注射，Control组不接受治疗，2~4周后手术，取血液、肿瘤样本
关于RANKL抑制剂解除免疫抑制的机制：肿瘤细胞中RANK高表达导致免疫微环境受到抑制2，相关促炎细胞因子/趋化因子的表达，导致肿瘤微环境募集了更多肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、肿瘤相关中性粒细胞（TANs），从而干扰T细胞的募集和活性，形成免疫抑制。RANKL抑制剂阻断RANKL/RANK通路，增加T细胞浸润，从而解除由于RANKL/RANK过表达引起的免疫抑制（图6）。该理论可能能够支持RANKL抑制剂联合ICI使BC患者从中获益。
图6.RANK通路在BC中的免疫调节作用
▼专家点评▼
RANKL/RANK通路在骨代谢中发挥关键调节作用，地舒单抗作为全人源单克隆抗体，特异性阻断RANKL/RANK通路，在治疗骨转移方面发挥重要作用，已有多项研究表明与唑来膦酸相比，地舒单抗疗效更优，能够显著延长首次发生SRE的时间超过8.2个月。
另外RANKL/RANK信号通路通过多种方式参与乳腺肿瘤的起始和进展过程，同时在免疫系统中，该通路参与了淋巴结发育、单核细胞、树突状细胞、T细胞的活化以及中枢、外周免疫耐受的建立7。目前看来，抑制RANKL/RANK信号通路除了预防SREs方面的作用外，在乳腺肿瘤的抗肿瘤治疗中也非常值得