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阻断RANKLRANK通路,治疗骨转移同 [复制链接]

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乳腺癌(BC)是女性高发瘤种,严重威胁女性健康。高达60%~70%的晚期BC患者会出现骨转移,进而发生骨痛、骨折、脊髓压迫等临床症状,严重影响患者的生活质量和长期生存。核因子κB受体活化因子配体(RANKL)/核因子κB受体活化因子(RANK)通路已被证实在骨代谢过程中起到关键作用,RANKL抑制剂地舒单抗通过特异性阻断RANK及其配体RANKL结合,抑制骨破坏,在治疗骨转移、延缓及降低骨相关事件(SREs)风险方面应用广泛。

除此之外,临床前研究发现,除了成骨、破骨细胞以外,免疫细胞也表达RANK/RANKL,该通路或能发挥一定的免疫调节作用。本文梳理了RANKL/RANK通路在乳腺肿瘤免疫治疗领域相关研究进展,以期为临床实践提供一些思路。

张莉莉教授

医院

医院内科主任医师,硕士生导师,病区主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委

江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员

主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作,擅长乳腺癌的内科诊治,主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题,承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究。

年,BC在全世界范围内发生病例数首次超过肺癌,成为全球最常见的癌症,约占新发癌症病例的11.7%(图1),占女性新发癌症病例的24.5%1(图2)。

图1.全球各瘤种发生例数统计

图2.全球女性各瘤种发生例数统计

大多数BC具有免疫浸润低,对免疫治疗不敏感的特点。即使在免疫原性相对较高的三阴乳腺癌(TNBC)患者中,免疫治疗获益人群也十分有限,RANKL/RANK通路已被证实参与多种免疫过程,有研究发现RANKL抑制剂或能发挥一定免疫调节作用,提高肿瘤免疫活性2。

BC免疫治疗获益人群有限

KEYNOTE-帕博利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗TNBC的临床试验中,仅综合阳性评分(CPS)≥10的人群显示总生存期(OS)获益,总人群未显示OS获益3。Impassion研究中,阿替利珠联合白蛋白紫杉醇(A+nP)一线治疗TNBC患者也只有PD-L1+的患者获益,随后从美国食品药品监督管理局(FDA)撤回了相关适应证申请。帕博利珠单抗单药二线治疗TNBC的KEYNOTE-试验中,ITT人群也未显示其治疗效果优于化疗组,仅分层分析显示PD-L1+CPS≥20的患者客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、OS得到显著改善。然而PD-L1+CPS≥10的人群只占总人群的38%,PD-L1+CPS≥20的人群只占18%4,免疫治疗的获益人群有限。如何扩大获益人群,针对BC免疫微环境特点,免疫治疗联合其他方案或能带来新的突破。

免疫联合RANKL抑制剂

或可提高BC患者获益

●基础研究:RANKL/RANK通路协同参与肿瘤免疫逃逸

有研究报道发现,与RANK+/+小鼠相比,RANK-/-小鼠具有更长的肿瘤潜伏期5,随后在研究中发现在RANK+/+肿瘤小鼠模型中,单用RANKL抑制剂或PD-L1均未减少肿瘤生长,而RANKL抑制剂+PD-L1抑制剂可降低50%肿瘤生长,提示RANKL/RANK通路或是肿瘤细胞实现免疫逃逸的另一路径;但在RANK-/-肿瘤小鼠模型中使用PD-L1抑制剂即可显著抑制肿瘤生长,进一步验证了RANKL/RANK信号通路参与了免疫逃逸2(图3)。

图3.IgG:空白对照组;a-RL:单用RANKL抑制剂组;a-PD-L1:单用PD-L1抑制剂组;a-PD-L1+a-RL:PD-L1抑制剂和RANKL抑制剂联合使用组

●临床研究:RANKL抑制剂可能通过调节免疫微环境协同免疫检查点抑制剂(ICIs)发挥抗肿瘤作用

年12月发表在NatCommun杂志上的D-BEYOND研究显示:使用RANKL抑制剂地舒单抗新辅助治疗早期BC患者,Ki-67没有明显影响,说明地舒单抗不能直接抑制肿瘤细胞增殖;但是肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平,特别是CD8+T细胞显著增加2(图4)。

图4.CD3标记T细胞;FOXP3标记Treg细胞;CD20标记B细胞;CD8标记T细胞

SABCS大会报道的另一项在早期HER-2阴性BC患者中开展的临床研究(D-Biomark),同样证实了地舒单抗(试验组)可以提高TILs6(图5)。

图5.Biopsy:基线水平;Surgery:试验组第1、8天分别接受mg地舒单抗皮下注射,Control组不接受治疗,2~4周后手术,取血液、肿瘤样本

关于RANKL抑制剂解除免疫抑制的机制:肿瘤细胞中RANK高表达导致免疫微环境受到抑制2,相关促炎细胞因子/趋化因子的表达,导致肿瘤微环境募集了更多肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、肿瘤相关中性粒细胞(TANs),从而干扰T细胞的募集和活性,形成免疫抑制。RANKL抑制剂阻断RANKL/RANK通路,增加T细胞浸润,从而解除由于RANKL/RANK过表达引起的免疫抑制(图6)。该理论可能能够支持RANKL抑制剂联合ICI使BC患者从中获益。

图6.RANK通路在BC中的免疫调节作用

▼专家点评▼

RANKL/RANK通路在骨代谢中发挥关键调节作用,地舒单抗作为全人源单克隆抗体,特异性阻断RANKL/RANK通路,在治疗骨转移方面发挥重要作用,已有多项研究表明与唑来膦酸相比,地舒单抗疗效更优,能够显著延长首次发生SRE的时间超过8.2个月。

另外RANKL/RANK信号通路通过多种方式参与乳腺肿瘤的起始和进展过程,同时在免疫系统中,该通路参与了淋巴结发育、单核细胞、树突状细胞、T细胞的活化以及中枢、外周免疫耐受的建立7。目前看来,抑制RANKL/RANK信号通路除了预防SREs方面的作用外,在乳腺肿瘤的抗肿瘤治疗中也非常值得

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