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#癌症#
尽管癌症免疫疗法在临床应用上不乏成功案例，然而其疗效在大部分患者中其实并不显著。年4月20日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MemorialSloan-KetteringCancerCenter）的李明教授及其研究团队在Nature上发表了文章Programmeofself-reactiveinnate-likeTcell-mediatedcancerimmunity，在肿瘤组织内发现一种拥有强大抗肿瘤功能的新型免疫细胞，进而为无法受惠于现行免疫疗法的癌症病患提供了新希望。
类先天性杀伤型T细胞的特性
这类被称为“类先天性杀伤型T细胞”的新型免疫细胞与现行免疫疗法所针对的传统T细胞有着本质性的差异。类先天性杀伤型T细胞的最大优势在于该细胞不像传统T细胞会因反复激活而衰竭，反之能持续保持对癌细胞的强大杀伤力。“因为这些特性，我们认为类先天性杀伤型T细胞的发现将为癌症免疫疗法提供一个新靶点，”李教授介绍。
在这项研究中，李教授团队的周骏、张晛和合作者利用单细胞转录组测序、CRISPR/Cas9基因编辑系统等技术对类先天性杀伤型T细胞的特性及起源进行深度剖析。首先，作者们发现有别于传统T细胞，类先天性杀伤型T细胞缺乏具有抑制免疫功能的PD-1分子，因此能被反复激活而不衰竭。
其次，类先天性杀伤型T细胞识别肿瘤细胞的机制也与传统T细胞有着明显的差异：后者识别肿瘤特异的突变抗原（新生抗原neoantigen），而类先天性杀伤型T细胞能识别广泛表达的非突变抗原（自身抗原self-antigen）。此外，类先天性杀伤型T细胞的激活并不依赖抗原呈递细胞，如树突细胞（dendriticcell）。反之，该类细胞更像先天性淋巴细胞（innatelymphoidcell），自生成开始就持续处于待激发状态，随时能够被快速激活并杀伤癌症细胞。
最后，相较于传统T细胞，类先天性杀伤型T细胞鲜少在血液，淋巴液与淋巴结之间反复流动；此类细胞生成后便能直接进入组织，并长期蛰伏于此，随时监测组织中的异常。“因此，类先天性杀伤型T细胞的种种独特性能使其在免疫疗法中有着不可低估的潜力”李教授说道，“现有的T细胞输入疗法，如CAR-T等，大部分选择传统T细胞作为基底。虽然在治疗血癌上颇有成效，但传统T细胞的弱组织驻留性和易于耗竭的弱点使该疗法对实体肿瘤疗效甚微。因此，类先天性杀伤型T细胞作为基底的T细胞输入疗法或许能更有效的抑制实体肿瘤。”
保持免疫耐受和抗癌活性的独特分化机制
既然类先天性杀伤型T细胞能识别未突变的自身抗原，为何该细胞不会引起自体免疫疾病？原因藏在其独特的分化机制当中。
在T细胞分化过程中，绝大部分能够识别宿主自身抗原的T细胞通常能被有效地移除进而避免自体免疫疾病。然而类先天性杀伤型T细胞识别自身抗原的特性却是该细胞谱系分化的关键信号。但与此同时，这种分化机制能够永久抑制该细胞中T细胞受体（Tcellreceptor）的下游信号传递。因此，虽然类先天性杀伤型T细胞识别自身抗原，却无害于健康组织。
另外，此分化过程也使类先天性杀伤型T细胞对白细胞介素15（Interleukin-15,IL-15）更为敏感。IL-15是一种新型的危险素（alarmin）：该信号的上调是异常细胞对免疫系统第一时间的示警。相较于健康组织，癌症细胞往往大幅上调IL-15。研究人员发现在癌症细胞内敲除IL-15大幅降低类先天性杀伤型T细胞的抗癌功能，导致肿瘤快速生长。因此，先天性杀伤型T细胞透过监测该信号的上调进而识别并歼灭机体中潜在的癌症胞（图1）。反之，健康组织中的低表达量也能确保该细胞不会造成非特异性伤害。
图1
虽然此研究大部分着重于小鼠模型，作者们在大肠癌患者的组织中也发现类似于类先天性杀伤型T细胞的免疫细胞（图2）。类先天性杀伤型T细胞的临床转化将成为该研究团队的下一个研究重点。
图2
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