为了适应肿瘤微环境（TME）营养物质和氧的减少，以及维持肿瘤细胞自身高速增殖和物质合成的需要，肿瘤细胞的代谢模式发生一系列的改变，导致肿瘤微环境中相关代谢产物如乳酸盐、一氧化氮、活性氧、前列腺素和花生四烯酸成分增加，从而引起炎症微环境的改变，影响肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能。由于TME成分的改变，TAMs的代谢模式也会发生改变，主要表现在糖酵解、脂肪酸合成和氮循环代谢的改变。代谢的改变导致了TAMs功能变化——包括细胞因子和血管生成因子产生的变化，从而促进肿瘤进展和转移。因此了解肿瘤细胞与TAMs的代谢变化及其相互的错综复杂关系，靶向干预TAMs的代谢变化以增强其杀肿瘤潜力同时避免肿瘤治疗中引起的免疫抑制，都是十分必要的。《CancerLetters》期刊在年发表综述《Metabolicchangesintumorcellsandtumor-associatedmacrophages:Amutualrelationship》，介绍肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞的代谢变化及相互关系，现介绍如下。
引言
TME包含有肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞等。在TME中，有的免疫细胞如树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、CD8+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞被激活，包围肿瘤细胞，防止免疫逃逸和延缓疾病进展。而另一些免疫细胞如致耐受性DC，调节性T细胞（Treg），髓源性抑制性细胞（MDSC），肿瘤相关嗜中性粒细胞（TAN）和TAMs促进肿瘤生长、侵袭、血管生成并抑制抗肿瘤免疫反应。
多项研究发现，TME中免疫细胞的组成影响肿瘤的预后：富集T淋巴细胞的TME与较好的肿瘤预后相关，而富集TAMs的TME则与肿瘤预后不良有关。TAMs是TME中最重要的组成部分之一，其特点是高度的可塑性。TME中的单核细胞一旦转变为TAMs，就会促进肿瘤细胞生长、侵袭和转移、血管生成并且抑制T细胞的抗肿瘤功能。巨噬细胞转变为TAMs是一个复杂的过程，有研究发现，TME中的TAMs细胞代谢表型发生变化，并且与肿瘤细胞相互作用，共同维持促进肿瘤的代谢表型。
肿瘤细胞代谢促进炎性TME的形成
在肿瘤的发生和发展过程中，TME一直受到肿瘤生长的影响：一方面肿瘤细胞通过释放各种招募因子使致特定类型的免疫细胞聚集到TME中，改变TME的细胞组成，另一方面，肿瘤细胞影响这些细胞的功能及其与肿瘤细胞的关系，改变TME的细胞功能。TME的典型特点是缺乏氧、血液和营养物质，同时富含质子、活性氮物质（RNS）以及肿瘤细胞代谢产生的其他副产物。
在缺乏营养和氧气的TME中生存，为了维持自身高增殖所需要的能量，肿瘤细胞具备了特殊的代谢表型——“Warburg效应”。正常细胞在具有足够氧气和营养物质特别是葡萄糖的条件下，以在线粒体中发生的氧化磷酸化（OXPHOS）作为产生能量的主要途径；在缺氧条件下，以无氧酵解产生能量。Warburg效应是指肿瘤细胞即使在含氧量正常的情况下，也能通过糖酵解产生ATP，这又叫做有氧糖酵解。与OXPHOS相比，糖酵解产生ATP的效率低，但是速度快，同时产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH），NADH是多种酶的关键辅助因子，可将中间产物引导至生物合成途径以促进生物合成。肿瘤细胞中葡萄糖转运蛋白（GLUT1）表达上调，促进了葡萄糖的摄取和氧的消耗。
肿瘤细胞糖酵解活性增加，丙酮酸盐被还原为乳酸盐。为了保持细胞内正常的pH，肿瘤细胞释放大量的乳酸盐导致TME局部酸化。TME中局部pH降低具有细胞*性，限制免疫细胞的活化、募集能力，甚至危害免疫细胞的存活。同时，肿瘤代谢的废物如乳酸可以促使免疫细胞的从功能表型转向促肿瘤和促血管生成的耐受表型。在Lewis肺癌的小鼠模型中发现，在含氧量正常的条件下，乳酸盐诱导巨噬细胞分化为促进肿瘤的TAMs表型，促进血管内皮生长因子（VEGF）和Arg1的表达。
肿瘤细胞的代谢变化不只有葡萄糖代谢。通过不同的中间代谢物，糖酵解与细胞内其他代谢途径直接相互关联，包括葡萄糖-6-磷酸的戊糖磷酸途径（PPP），3-磷酸甘油酸的氨基酸代谢和脂肪酸（FA）代谢。在OXPHOS中，丙酮酸转化为乙酰辅酶A（acetylCoA），acetylCoA直接进入线粒体TCA循环，产生NADH和*素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），将电子供给电子传递链以产生细胞增殖需要的ATP。而当细胞内丙酮酸不足时，细胞也可使用其他代谢物促进TCA循环。FA可转化为乙酰CoA以进入TCA循环，同时TCA的中间体如柠檬酸盐也可用于生产脂质和氨基酸。发生在细胞质中的PPP也与葡萄糖-6-磷酸糖酵解相关联，产生核苷酸和氨基酸前体以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），这是合成活性氧物质（ROS）和一氧化氮（NO）以及FA所必需的。
除了葡萄糖，FAs也可以作为肿瘤细胞重要的能量来源。FA的β氧化产生大量的乙酰CoA，NADH和FADH2，可进一步生成ATP。脂质代谢的变化是肿瘤细胞与周围基质细胞和免疫细胞之间交流的重要途径。一方面，肿瘤细胞倾向于向脂肪组织转移，比如卵巢癌细胞向网膜脂肪组织迁移；另一方面，肿瘤细胞利用FA产生其他生物活性脂质和介质，以旁分泌方式影响其他细胞的功能。
恶性肿瘤的花生四烯酸代谢增加。花生四烯酸是类二十烷酸的前体，例如白三烯、前列腺素、血栓烷羟基环氧二十碳四烯酸（HETE）、FA、以及其他环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LO）产物。类花生酸在TAMs中高表达，类花生酸可以在肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞等多种细胞中合成，并且可能参与细胞之间的信息交流。类花生酸可与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的受体、固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）、Toll样受体4（TLR4）和G蛋白偶联受体结合，影响免疫细胞的功能，诱导免疫抑制的发生。
最近的一项研究将甲状腺癌诱导的巨噬细胞与29种不同巨噬细胞的基因组比较，发现培养4小时后在甲状腺癌诱导的巨噬细胞的转录组中发现类似其它巨噬细胞被FA，脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子（TNF）、PGE和Pam2Cys刺激后的基因模块，而在共培养24小时后甲状腺癌诱导的巨噬细胞的转录组中发现类似于其它巨噬细胞被白细胞介素4（IL-4）和棕榈酸刺激后的炎性基因模块。同时另一项研究发现从卵巢癌患者中分离出的TAMs与单核细胞来源的巨噬细胞相比，绝大多数TAMs的PPARβ/δ靶基因上调。这些发现证实了TAMs的致癌性极化。以上研究发现了肿瘤代谢重组和肿瘤相关代谢物在诱导炎症性TME中的重要作用，而TME又促进肿瘤的进展。
图1：肿瘤细胞代谢促进炎性TME的形成
TAMs的葡萄糖代谢在TME中，TAMs与肿瘤细胞竞争营养物质（特别是葡萄糖），因此TAMs的葡萄糖代谢过程发生了与肿瘤细胞类似变化。TAMs具有高度活性的有氧糖酵解。通过与甲状腺癌细胞共培养或用甲状腺癌条件培养基刺激的巨噬细胞显示了一种独特的代谢转录组特征，其具有高度活性的糖酵解和激活蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶标（AKT1/mTOR）信号通路，AKT1/mTOR信号通路是细胞代谢的基本调节通路。甲状腺癌诱导的巨噬细胞也具有促炎症表型，这种表型可以通过阻断乳酸受体而部分消除，证实了肿瘤分泌乳酸来调节TAMs功能的旁分泌效应。免疫组织化学分析证实了甲状腺癌组织中的TAMs中糖酵解酶和乳酸受体的表达增加。mTOR抑制剂逆转甲状腺癌诱导的巨噬细胞的代谢特征和促炎症表型，从而将免疫细胞代谢与其功能表型联系起来。
TAMs代谢的变化也促进肿瘤的侵袭和转移。人胰腺癌（PDCA）细胞系共培养的人外周血单核细胞显示促转移表型，促进血管网络形成，增加肿瘤细胞外血管外渗，并诱导上皮间质化生（EMT）。PDCA诱导的巨噬细胞具有较高的糖酵解活性，使用HK2竞争性抑制剂2-脱氧葡萄糖（2DG）抑制糖酵解可消除细胞的功能表型。在一些体外和体内研究中，2DG与靶向治疗联合，可有效的抑制癌细胞的活力、增殖和转移。
TAMs的代谢变化在对其促血管生成和转移功能的维持起重要作用。在实体瘤中，缺氧是决定肿瘤血管结构的重要因素之一。正是在低氧的环境中，TAMs具备了促中粒细胞血管生成和转移的能力。研究表明，在低氧条件下TAMs上调REDD1（regulatedindevelopmentandinDNAdamageresponse1），抑制mTOR，抑制糖酵解。这与血管生成反应的增加和形成异常血管的形成有关。另一方面，REDD1缺陷型TAMs能够通过激活mTOR、增加糖酵解而与邻近的内皮细胞竞争葡萄糖，从而促进血管结构的正常化，抑制肿瘤的转移。这为肿瘤的治疗提供了新的治疗思路。
TAMs的脂质代谢除了葡萄糖代谢外，TAMs的脂质代谢也发生改变：包括FA生物合成，摄取和储存的上调。通过小鼠原位肺癌模型TME中巨噬细胞的RNA表达谱分析，发现在不同的巨噬细胞亚群中均存在脂质代谢和脂质信号传导相关基因的表达增加。也有研究发现肺癌组织的巨噬细胞分泌较多的Cox2和PGE2。以上研究表明，在肿瘤发展中，肿瘤细胞和免疫细胞的前列腺素合成均上调，共同导致TME中前列腺素的积累。在小鼠肺癌模型中，IL-1β诱导的表达COX2的巨噬细胞可促进肿瘤生长和血管生成。还有研究发现人肾肿瘤分离的TAMs细胞中15-LO2依赖途径介导的花生四烯酸代谢增加，即花生四烯酸代谢物15（S）-HETE的分泌增加。而花生四烯酸代谢物增加了具有免疫抑制性的CCL2和IL-10的分泌。这表明它们的细胞脂质代谢的变化直接影响TME中TAMs的功能。
巨噬细胞的脂质载荷与杀伤肿瘤和炎症能力增加有关。研究表明细胞内脂质含量的增加与鼠腹膜巨噬细胞的细胞*性活性呈正相关。巨噬细胞的细胞*活性还取决于内富集FA的类型。对肿瘤细胞具有细胞*性的巨噬细胞富含不饱和FA亚麻酸，但是缺少饱和FA硬脂酸。在TME中，巨噬细胞可以改变它们的脂质分布和脂质产物的生成，这可能有助于TAMs的促肿瘤发生，不饱和的FA似乎增加了TAMs的细胞*活性。仍需要进一步的研究来揭示TAMs的脂质代谢及其相关的功能的关联。
TAMs中的氨基酸代谢目前有少数的研究发现氨基酸代谢对TAMs功能重组可能有影响，然而这些研究大部分是观察性的，很少涉及机制的研究。
促肿瘤的M2型谷氨酰胺代谢增加，这与高水平的尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡糖中间体合成相关，也是M2相关受体N-糖基化所必需的。阻断谷氨酰胺的N-糖基化可下调TCA循环，逆转M2极化。Ｌ-精氨酸的代谢也与巨噬细胞的功能有关。Ｌ-精氨酸是合成NO和精氨酸酶途径的原料。NO合成途径增强是促炎性M1样巨噬细胞的特征。诱导型一氧化氮合酶（iNOS）把Ｌ-精氨酸转化为NO和Ｌ-瓜氨酸。NO可通过抑制TCA酶、电子传递链的酶和上调糖酵解来抑制OXPHOS。M2巨噬细胞的特征是尿素循环酶精氨酸酶（ARG1）的表达，其将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素的同时限制精氨酸合成NO。此外，生成的鸟氨酸还可促进多胺和脯氨酸的合成，这对于细胞增殖，组织重塑和胶原蛋白合成是必需的。
在多种小鼠肿瘤模型中发现TAMs的Arg1表达升高。ARG1一直被认为是M2型巨噬细胞的标志物。但是TAMs高表达的ARG1对恶性肿瘤的作用仍不清楚。缺氧和乳酸增高都能促进ARG1的表达，在小鼠肺癌模型中，敲除ARG1后，小鼠的肿瘤明显变小。尿素氮循环可能在TAMs的功能中发挥重要作用，但是其具体机制需要进一步的研究。
图2：TAMs的代谢重组影响其功能表型
治疗前景针对免疫细胞和肿瘤细胞代谢的靶向治疗可能具有重要的治疗意义。抗肿瘤治疗干预可能通过诱导肿瘤微环境中的代谢变化，影响免疫细胞的募集和功能。缺氧诱导的骨髓细胞的募集可能会降低常规抗血管生成药物的疗效，肿瘤微环境的酸化也会诱导肿瘤细胞对化学疗法和免疫疗法的抗药性。而生酮饮食会降低乳酸的产生，从而降低乳酸介导的免疫抑制，改善抗肿瘤免疫应答。因此，常规治疗结合针对肿瘤细胞和免疫细胞代谢途径的靶向治疗可以避免治疗抗性和/或协同增强治疗效果。抗糖酵解剂在肝细胞癌治疗可以增加索拉非尼的细胞*性。在小鼠肾癌模型中，mTOR抑制可增加CD40激动剂的免疫治疗活性。广泛用于治疗糖尿病的二甲双胍已经显示出通过代谢重组抑制巨噬细胞向M2分化。越来越多的特异性抗体被发现可通过降低肿瘤细胞糖酵解和葡萄糖消耗来影响肿瘤中的葡萄糖代谢，从而改善免疫细胞特别是CD8+T淋巴细胞的抗肿瘤功能。
不仅仅调节葡萄糖代谢具有治疗意义。在小鼠胰腺癌模型中，HMG-Coa还原酶和胆固醇合成抑制剂阿托伐他可促进TAMs向M2分化，从而降低化疗药物吉西他滨的作用。TME中肿瘤细胞和免疫细胞代谢相互作用的新发现，将推进对肿瘤的进一步认识和对肿瘤治疗的进展。
然而，为了实现针对肿瘤中免疫细胞代谢的靶向治疗，仍然有许多未解决的问题。例如探究巨噬细胞在原发性和转移性肿瘤中的细胞代谢的特点，使用单细胞技术准确进行TAMs亚群分型，特异性的鉴定TAMs的代谢变化及相关的酶等。当这些问题找到答案时，我们才能够实现针对免疫细胞代谢靶向治疗。
（编译吴启超；审校缪长虹）
原始文献：
Metabolicchangesintumorcellsandtumor-associatedmacrophages:Amutualrelationship.Netea-MaierRT,SmitJWA,NeteaMG.CancerLett.Jan28;:-
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