导语：急性白血病是一种恶性克隆性疾病，由异常造血细胞不受控制的增殖、分化障碍等所致，是一组侵袭性、分子异质性恶性肿瘤。近年来急性白血病发病率逐渐上升，是儿童和35岁以下成人与癌症相关死亡中的主要原因。
01急性白血病的临床危害不容小觑，细胞凋亡易感蛋白参与了细胞凋亡
急性白血病是一组异质性恶性肿瘤，其病因、临床进展以及对治疗的耐药机制尚未完全阐明。近年来，有关急性白血病的异质性和潜在疾病生物学的研究取得了可观进展，使得能够使得利用分子生物预后标志物（例如融合转录本和基因突变）对急性白血病进行更加精细的风险分层，准确评估患者病情，以制定个体化治疗方案。
但是，对于那些缺乏此类标记物的患者，至关重要的是确定适合于判断预后的分子靶标。目前，与细胞增殖、存活和分化等有关的基因表达缺失也已被鉴定为预后标记物，例如重组人脑和急性白血病细胞胞浆蛋白、ETS相关基因，进一步探索新的分子标志物对认识疾病的发生发展、评估预后及改善疗效有重要意义。
细胞凋亡易感蛋白在许多肿瘤组织中高表达，并参与癌症进展，发挥着抗肿瘤细胞凋亡、促进侵袭等作用，与肿瘤分期分级和不良预后有关。研究发现细胞凋亡易感蛋白除了参与p53凋亡的调控，还参与了肿瘤坏死因子相关配体诱导的细胞凋亡。细胞凋亡易感蛋白可通过转录抑制促凋亡基因RASSF的表达，从而阻止卵巢癌细胞死亡。
在乳腺癌MCF-7细胞中，细胞凋亡易感蛋白通过上调与细胞增殖、凋亡有关的CYP24A1的表达，下调细胞周期信号蛋白CyclinD1表达，在细胞周期中发挥重要作用。此外，细胞凋亡易感蛋白与MMP-2共存于细胞膜附近的细胞质区域和侵袭足，细胞凋亡易感蛋白过表达促进了MMP-2的分泌，增强了癌细胞的侵袭能力。
细胞凋亡易感蛋白也可通过干扰微泡的产生，从而调节黑色素瘤细胞和结直肠癌细胞中MMP-9和MMP-2进而影响肿瘤细胞侵袭能力。此外，细胞凋亡易感蛋白表达也与患者临床特征有关。结肠腺癌中，细胞质细胞凋亡易感蛋白与肿瘤浸润深度、结肠腺癌分期和腺癌的淋巴结转移相关。
细胞凋亡易感蛋白的胞浆定位似乎预示着Barrett食管的恶性转化，并可能作为Barrett食管患者治疗的预后标志物。胞浆细胞凋亡易感蛋白高表达与喉癌颈、腋窝淋巴结转移相关，还参与了肝细胞癌的大血管浸润。
虽然近年来关于细胞凋亡易感蛋白的研究日益增多，但大多是实体瘤的体外研究或实验动物模型，尚缺乏其在血液系统恶性肿瘤中的临床研究。在结直肠腺癌的样本中，与癌症细胞增殖、凋亡相关的CYP24A1基因与ki-67的表达是同步增加的。
而细胞凋亡易感蛋白可上调CYP24A1的表达，因此推测细胞凋亡易感蛋白也可能调控ki-67的表达参与肿瘤的进展，其在急性白血病中作用机制将是我们今后的研究重点。曾有研究发现，GDP和AD80降低了增殖标记物ki-67的表达，诱导凋亡标记物的表达，发挥细胞*作用。
TPEN降低急性白血病患者ki-67的反应性，并选择性诱导急性白血病细胞凋亡，这些都为研发治疗白血病的新型抗癌药提供了潜在靶点。而细胞凋亡易感蛋白在本研究与ki-67的相关性，以及已被证实的细胞凋亡易感蛋白抗凋亡的功能也提示细胞凋亡易感蛋白相关的信号通路或将成为治疗急性白血病的新型作用靶点。
细胞凋亡易感蛋白已被发现在多种肿瘤中促进癌细胞的迁移、浸润，如结直肠癌、卵巢癌、喉癌等，然而研究尚未发现细胞凋亡易感蛋白与AML和ALL髓外浸润相关，可能原因一是我们研究的患者病例数较少，后期需扩大病例数进一步验证。
二是也有一些研究认为细胞凋亡易感蛋白在某些肿瘤中对肿瘤细胞的迁移与浸润能力并无影响，如骨肉瘤及我们先前研究发现的细胞凋亡易感蛋白敲减不影响睾丸生殖肿瘤细胞的迁移、侵袭能力。因此细胞凋亡易感蛋白存在对不同部位肿瘤发生发展中作用的异质性，应从细胞、分子等基础层面继续深入研究。
02了解细胞凋亡易感蛋白的临床应用前景，可用于癌症筛查的血清标志
1、癌症筛查
癌症患者血清中分泌型细胞凋亡易感蛋白的存在并不局限于特定的癌症类型，在结直肠癌等多种癌症中检测到，因此细胞凋亡易感蛋白可能是一种可用于癌症筛查的血清标志物。然而，细胞凋亡易感蛋白也存在于非肿瘤细胞和健康受试者的血液中。
虽然癌症血清样本的细胞凋亡易感蛋白水平略高于健康供体血清样本，但差异并不像磷酸化细胞凋亡易感蛋白检测那样显著。因此血液磷酸化细胞凋亡易感蛋白检测可能更有助于一般癌症的筛查。
2、作为潜在靶点
细胞凋亡易感蛋白参与微泡的形成，是微泡膜蛋白的一种。微泡膜细胞凋亡易感蛋白聚集在肿瘤周围。因此，细胞凋亡易感蛋白可能是开发抗体偶联药物的潜在靶点。此外，细胞凋亡易感蛋白还与Ras/ERK和cAMP/PKA信号通路相连，并调节黑色素瘤细胞中的CREB和MITF。Ras/Raf/ERK信号通路与包括黑色素瘤在内的多种癌症的进展有关。
因此，细胞凋亡易感蛋白可能成为治疗含有RAS突变或针对RAS/RAF/MEK/ERK靶向药物耐药的肿瘤的潜在靶点。因此细胞凋亡易感蛋白或将成为诱导癌细胞凋亡的药物新的作用靶点。也有研究建立了细胞凋亡易感蛋白和其它5种基因组成的六基因标记来预测肝细胞癌的总体生存，这可能有助于临床对个体化治疗的决策。
3、在靶向治疗疗效及耐药性监测中的应用
研究结果显示维莫拉非尼和索拉非尼治疗导致肿瘤消退，抗磷酸化细胞凋亡易感蛋白抗体能够检测到维莫拉非尼和索拉非尼处理的肿瘤细胞中细胞凋亡易感蛋白磷酸化状态的变化或细胞凋亡易感蛋白水平的降低。
因此，血清磷酸化细胞凋亡易感蛋白可能有助于及时检测靶向药物的治疗反应，以便及时做出治疗决策。细胞凋亡易感蛋白的磷酸化受ERK调节。Ras/Raf/MAPK/ERK及其上游的生长因子受体是大多数靶向药物的靶点。因此，血清磷酸化细胞凋亡易感蛋白可能是一种潜在的生物标志物，可用于早期检测靶向治疗的耐药性。
结语：近年来细胞凋亡易感蛋白在多种实体肿瘤中触发肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭甚至转移的作用得到越来越多的