《医师报》融媒体记者裘佳
《非诚勿扰2》让很多人知道了黑色素瘤，同时也将其与“不治之症”划上了等号。尽管中国黑色素瘤的发病率仅0.8/10万，但由于中国人口基数大，整体患者群依然较大，每年新发病超过了2万例。同时由于黑色素瘤恶性程度非常高，且中晚期治疗方法有限，死亡率极高。因此晚期黑色素瘤也被称为“癌中之王”。
多年后的今天，随着诊疗技术的发展，尤其是近年来靶向药物、免疫抑制剂的出现，给国人在恶性黑色素瘤的治疗带来了什么样的变化？医院恶性黑色素瘤诊治中心主任陈勇教授为我们分享恶性黑色素瘤诊疗进展与经验。
疾病亚型与白种人差异大黏膜型检出尤为困难
既往大型调查研究显示，国人的黑色素瘤亚型与白种人有很大区别。陈教授介绍，欧美国家黑色素瘤近90%都是皮肤型。而中国的黑色素瘤患者近50%为肢端型，多见于足底、足趾、手指末端及甲下等没有毛发的肢端部位。另有20%以上为黏膜型，如口腔、鼻腔，甚至肛管、直肠、宫颈、阴道也能发现不少黑色素瘤的病例，而这在白种人中是非常少见的。剩余20%左右为皮肤型。
“目前国外开启了皮肤型靶向和免疫治疗时代，但完全借鉴国外皮肤型黑色素瘤的治疗模式，用到多为肢端型或黏膜型的国内患者的身上可能是不行的。”陈教授表示，目前国内大型黑色素瘤诊疗中心都在探索适合我国亚型特点的治疗模式，并已取得了一定成果。
另一方面，由于我国黏膜型黑色素瘤也占了很大一部分，这部分人群通常会分散在口腔科、五官科、肛肠科、妇科等不同科室就诊，而不同学科对该病的认识可能会存在差异，有的是肿瘤学的观点，有的是整形的观点，有的可能是肛管直肠普外科观点，当成痔疮切掉了。同时大部分黏膜型黑色素瘤可能都会表现为出血症状，口腔、鼻腔的不明原因出血，肛管直肠会便中带血，还有妇科一些接触性出血，较难与各部位其他疾病相鉴别。因此，一项纳入多例不同部位的黏膜型黑色素瘤的研究发现，各部位的预后都比较差。
“由于发病率很低，目前只能按照常规各部位的肿瘤筛查模式进行，我们也在不同学科间进行呼吁，一旦发现色素样病变，要有黑色素瘤的诊疗概念。”
前哨淋巴结活检对疾病分型及指导治疗至关重要
前哨淋巴结活检对于黑色素瘤疾病分型以及指导治疗具有重要作用。陈教授介绍，目前研究显示，国内患者的前哨淋巴结转移概率较国外高，一方面说明国内的肢端和皮肤型黑色素瘤患者往往发展到一定程度，病灶转移到了淋巴结后才就诊；另一方面可能与病变部位长期慢性损伤有关，促使病灶转移至前哨淋巴结。
前哨淋巴结的活检涉及技术选择问题，即用什么样的手段来定位前哨淋巴结。“我们中心采用染料和核素共同定位，准确率超90%。部分条件不充足的单位采用单纯染料定位的准确率也能达到86%左右。但国内很多单位仍未常规开展前哨淋巴结活检，甚至部分单位还在做预防性前哨淋巴结清扫。”
年1月，医院恶性黑色素瘤诊治中心联合中国抗癌协会肉瘤专委会成立了专家组，共同制定了《皮肤及肢端恶性黑色素瘤外科诊治中国专家共识》，就前哨淋巴结活检的规范化流程进行了介绍，为全国各中心的规范操作提供依据。
靶向和免疫引领恶黑治疗新模式
基因突变在黑色素瘤发展的各个时期都有可能存在，驱动着黑色素细胞往更晚期或者是更恶性的方向转化，其中BRAF基因作为近10年来的“明星基因”，针对此突变靶点的靶向治疗药物有效率非常高。当患者有出现BRAF基因突变，用靶向治疗能快速达到肿瘤退缩。使得黑色素瘤从一个几乎治不好的病，变成了一个不那么可怕的疾病。
要使用靶向药必然涉及患者的BRAF基因检测问题。陈教授表示，早期或原位病灶，由于本身肿瘤细胞特别少，有的可能检测不到；同时由于肿瘤异质性，早期在原位病灶的检测结果与转移灶可能不同。“因此对原发灶分期较早的病变，如T1分期，不是都要去检测。基因检测通常只是作为将来可能出现转移时的用药参考，或者是一些科研项目的的检测。同时也是由于肿瘤的异质性，对于需要进行姑息治疗的晚期患者，最佳的检测的病灶点位还是在转移灶。”
从“明星基因”的发现到现在免疫治疗的出现，黑色素瘤的治疗模式已经发生了非常大的变化。年之前外科手术、化疗处于治疗的主导地位，但效果都不那么理想。如今，靶向治疗、免疫治疗可以和手术一起作为主要的治疗手段，并且改变了黑色素瘤的外科治疗模式。
“达拉菲尼和曲美替尼的双靶联合，刚刚获批了有BRAFV突变的Ⅲ期黑色素瘤患者的辅助治疗的适应症。对于做过淋巴结清扫术后的Ⅲ期患者，双靶作为辅助治疗显示出了令人可喜的反应率，所以病期偏晚需要做根治性治疗的患者是双靶作为使用辅助治疗的主要受益人群，这是毫无疑问的。现在单纯免疫制剂或靶向与免疫联合进行的新辅助治疗，也在澳大利亚、美国、欧洲等相继开展临床研究，希望探索手术前用药，让患者获得更好的预后。”陈勇教授表示。
长期致力于黑色素瘤外科及综合诊疗模式探索
医院恶性黑色素瘤诊治中心是华东地区首个针对恶性黑色素瘤的专科诊治平台。中心以外科为特色，在黑色素瘤早期诊断和综合诊治，改善患者的预后和生活质量方面做出了重要贡献，并为基础和临床研究提供良好的平台。
“我们一直致力于规范黑色素瘤外科治疗和探索多学科综合诊治模式。”陈教授表示，总结近10年来超过例的黑色素瘤手术病例发现，国内黑色素瘤外科治疗的预后跟国外同期相比要差一些。一方面与包括前哨淋巴结活检分期等手段应用不足有关；另外一方面也与药物可及性比不上国外有很大的关系。“很多新药都是在国外已经上市，但进到国内又需要很长时间。”
在传统外科治疗方面，针对病灶对患者采用切缘及切除后皮瓣修复等措施，使患者有更好的功能保持和生活质量，一直是中心研究的重要方面。此外，中心牵头并联合国内其他中心，探索前哨淋巴结活检后需进一步行区域淋巴结清扫患者的特征，从而避免部分没必要做清扫患者的手术并发症和创伤。同时中心也进行了部分淋巴结转移负荷的探索，找寻前哨淋巴结阳性病灶大小、部位等与其他部位转移及预后的相关性。
“与其他肿瘤一样，黑色素瘤从活检到规范化的外科，到后面的随访、用药，再到出现复发和转移后的晚期黑色素瘤的治疗，需要一个多学科合作的全程、规范化管理。其最好的实现方式就是由国家层面建立数据库。”陈教授表示，在目前没有全国范围的数据库的情况下，医院恶性黑色素瘤诊治中心联合其他一些中心进行了单病种数据库的尝试。目前数据库每年新增超过例的外科治疗量和例左右内科治疗量的数据，希望通过数据库的建立，患者诊治随访信息的完整、，实现患者的全程管理，并且总结治疗经验，更好的将科研成果的反馈应用到临床中去。