INTRODUCTION简介
抗体偶联药物（Antibody-drugconjugates,ADC）由靶向疾病特异性抗原的抗体（Antibody）与有细胞*性的小分子药物（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成。
小分子化疗药物是治疗肿瘤一种重要治疗手段，但是它对肿瘤细胞（或组织）特异性差，对正常组织细胞的杀伤大，常出现不良反应。但是ADC药物可以借助抗体的靶向作用，将小分子化疗药物靶向到肿瘤细胞（或组织）表面，形成ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内吞，进而经过溶酶体降解，细胞*素在胞内释放，在不杀伤正常细胞的情况下，发挥杀伤肿瘤的作用。
ADC想法最早于年由德国诺贝尔生理与医学奖得主PaulEhrlich提出。年第一款ADC药物（抗癌胚抗原抗体-长春地辛）正式进入临床试验。患者注射该ADC药物后，抗肿瘤活性未下降，但是限制药物的全身循环，降低全身*副作用，从而提高治疗价值。
目前，ADC药物主要用于肿瘤的治疗。另外其也在尝试治疗其他疾病领域：动脉粥样硬化、细菌血症和炎症性疾病等。
图1.ADC作用机制[1]
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ADC历史
图2：（摘自《医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题》·中信证券）
1.第一代ADC药物以靶向CD33的Mylotarg（年批准辉瑞Gemtuzumabozogamicin治疗急性髓细胞样白血病）为代表性药物，使用鼠源抗体，免疫原性较强，易产生人抗鼠抗体；连接子不稳定，*素在血浆中提前释放导致严重的*性反应；细胞*素药物效力不足，不足以杀死肿瘤细胞。
2.第二代ADC药物以靶向CD30的Adcetris（SeattleGeneticsInc年上市研发的Brentuximabvedotin，适应症：蕈样真菌病;原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤;霍奇金病等）和靶向HER2的Kadcyla（基因泰克研发的Ado-trastuzumabemtansine恩美曲妥珠单抗年上市治疗乳腺癌，卵巢癌及其转移癌）为代表，使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗代替鼠源单抗，采用了*性更高的细胞*素和更稳定的连接子，但药物/抗体比率（DAR）不均一，循环中的未结合细胞*素的裸抗占比较多，竞争偶联药物抗原结合位点，降低了疗效；此外，药物过多的与抗体结合易引起抗体聚集、清除速度加快、非特异性*性增加等问题。
3.第三代ADC药物得益于定点偶联技术的发展，可将DAR值稳定在2-4左右，稳定性和药代动力学得到改善；同时利用可剪切连接子发挥旁观者效应（疏水性小分子*素还可以通过细胞膜扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁观者效应”），提升了疗效，降低了*性反应，代表药物为靶向HER2的Enhertu（第一三共研发与阿斯利康合作Fam-trastuzumabderuxtecan年上市，治疗乳腺癌，食道癌，胃癌等）。
据不完全统计，目前全球上市的ADC药物有14款，我国上市的有4款，包括荣昌生物研发的爱地希（年上市，国内首创），辉瑞的Besponsa，罗氏的Kadcyla，西雅图基因的Adcetris。涉及的靶点有CD33,CD30,HER2,CD22,NECTIN4，CD79B,EGFR,BCMA,Trop-2,TF,CD19。
图3.上市ADC盘点
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技术难点
靶向性：Antibody的高特异性，内吞作用，影响ADC的靶向性
安全性：Linker的精准切割、高均一性，影响ADC的安全性
抗肿瘤活性：Payload的高*性、高稳定性，影响ADC的抗肿瘤活性
1.Antibody：ADC的抗体选择
（1）能与靶细胞高特异性结合的抗体。例如，p97受体在黑色素瘤细胞上高表达（-2个受体/细胞），而其他细胞上p97受体低表达，因此ADC药物L49-vcMMAF对黑色素瘤细胞有高特异性。
（2）ADC与抗原结合后，可被充分内化入细胞内。不充分或低效的内吞，会增加肿瘤细胞外细胞*性分子不适当的释放。
（3）ADC对靶抗原上的表位有高亲和力。这也是影响ADC内化的因素之一。
目前已超过50种不同的抗体被开发成ADC药物。根据不同疾病靶点统计如下：
图4.在研与上市的ADC针对不同疾病选用的抗体[2]
另外，小编还统计了个已上市和在研的ADC药物，按照不同抗体开发的ADC药物的数量进行排列。
2.Linker：3个标准
(1)稳定性：ADC药物在血流循环中，细胞*性药物与抗体紧密结合，Linker不过早断裂。Linker的不稳定性导致细胞*性药物过早释放，会对非靶细胞（正常细胞）造成损伤，从而导致全身*性和不良反应。
(2)及时释放：当ADC药物被内吞入肿瘤细胞后，Linker可在溶酶体中及时断裂，并释放出有细胞*性的药物。
(3)防聚集：疏水的Linker会与疏水性的细胞*性药物形成团聚，团聚的蛋白质会在积聚在肝脏的RES（网状内皮系统），造成肝脏*性，此外，团聚的蛋白质很可能作为免疫原物质引起全身的免疫反应。目前，常用含负电荷磺酸盐基团的亲水性Linker、PEG或焦磷酸二酯基解决这个问题。
分类：大致可分为可切割和不可切割Linker。
可切割Linker：
（1）酸性不稳型：腙键在血液pH（7.4）下稳定，在酸性环境下裂解；
（2）氧化还原依赖型：二硫键，通过与细胞内硫醇(如谷胱甘肽)的二硫交换被切割；
（3）可酶切型：肽类和β-葡萄糖醛酸酯型，这两类Linker可被溶酶体内的水解酶切割。
但是临床上可切割Linker在血液循环中都有不同程度释放，导致全身*性，Mylotarg（腙键连接）因*性较高撤出市场。
不可切割Linker：硫醚键（代表性药物Kadcyla）的优势在于血液环境中更加稳定，仅在溶酶体中切割释放细胞*，安全性明显更好。然而不可切割Linker通常会残留在细胞*素上，影响其杀伤活性及细胞穿透性。因而对周围的异质性肿瘤细胞杀伤作用有限，不能充分发挥旁观者效应。
3.Payload：细胞*素
第一代ADC药物开发选用了临床上常用的化疗*性药物，包括多柔比星、甲氨蝶呤、丝裂霉素、氟尿嘧啶及长春碱等。这些化疗药物肿瘤杀伤效果较弱，且IC50值过大（mM级别），且缺乏选择性，在靶细胞内积聚少。
新一代的细胞*性药物被开发，其IC50值在次nM级别。目前临床上ADC药物所用的细胞*性药物主要作用于DNA和微管蛋白。
（1）靶向DNA：卡奇霉素calicheamicin、多卡霉素duocarmycin，及吡咯并苯二氮类（PBDs）、伊利替康、SN-38和DXd。
卡奇霉素类ADC药物（例如Inotuzumabozogamicin和Gemtuzumabozogamicin）与DNA的小沟结合并诱导DNA双链断裂，引起细胞凋亡
多卡霉素在血浆中易降解，故常将其无活性的前药设计成ADC药物。seco-duocarmycin-hydroxybenzamide-azaindole(seco-DUBA)内吞入靶细胞后，释放出多卡霉素。多卡霉素可与DNA小沟上富含A-T区域结合，引起DNA损伤，最终导致细胞凋亡
PBDs是一种DNA烷化剂，其单体可与DNA小沟的鸟嘌呤残基结合，而PBDs作为PBD的二聚体，可在DNA链内或链间形成连接，使得DNA无法扭曲，从而杀伤肿瘤细胞
伊利替康（CPT-11）是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可抑制DNA复制引起细胞死亡
SN-38（Sacituzumabgovitecan中的细胞*性药物）是伊利替康的生物活性代谢产物，也是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂
DXd（Exatecan衍生物）是一种拓扑异构酶I抑制剂。其杀伤肿瘤的活性是SN-38的10倍
（2）微管蛋白抑制剂：奥利斯他汀类Auristatins和美登素类Maytansinoids。
奥利斯他汀类是naturalagentdolastatin10（从海兔中提取的天然化合物）的类似物，可以抑制微管蛋白的聚合，抑制细胞分裂。44%的获批ADC药物都选用奥利斯他汀类作为其细胞*性药物。例如MMAE(MonomethylauristatinE)是Adcetris，Padcev，Polivy，Tivdak，爱地希这些上市的ADC药物的Payload。
美登素类为天然生物碱，年从卵叶美登木中提取，其通过抑制微管蛋白解聚，抑制有丝分裂过程中纺锤体的形成，具有极强的抑制肿瘤细胞增殖的能力。罗氏已上市的Kadcyla就采用了美登素类作为Payload。
SUMMARY小结
ADC药物结合了单抗药的靶向性和小分子化疗药的杀伤性，且降低了两者的*副作用，是抗肿瘤领域的“生物导弹”。其经过数十年的迭代，技术不断优化，临床治疗潜力巨大。
Adcetris和Kadcyla（被NCCN指南列为HER2阳性乳腺癌二线首选方案）的问世给CD30阳性淋巴瘤患者和HER2阳性实体瘤患者带来新希望。多款已上市ADC药物相比于已有的治疗方案都展现出出色的治疗效果。但是，ADC的研发并不是一帆风顺的。Mylotarg（第一个FDA批准的ADC药物），用于治疗阳性急性髓性白血病（AML）的ADC由于在验证III期临床研究中未能证实临床收益，并发现了具有致死的*性，于年被辉瑞撤市。一直到年，辉瑞调整给药剂量和治疗方案，Mylotarg才又一次被批准上市。
但是Mylotarg上市的曲折，并没有打击对ADC的研发信心。目前我国的ADC研发虽然起步较晚，但是自主研发能力强。尤其是年荣昌生物的爱地希顺利上市，给国内的ADC企业带来信心。
参考文献：
[1]TsuchikamaK,AnZ.Antibody-drugconjugates:recentadvancesinconjugationandlinkerchemistries[J].ProteinCell,,9(1).
[2]HafeezU,ParakhS,GanHK,etal.Antibody–DrugConjugatesforCancerTherapy[J].Molecules,,25(20):.