预防的证据评价
——乙肝标志阳性的肿瘤患者面临化疗与靶向治疗时的处理
医院消化科复旦大学循证医学中心高虹
小编说：本文刊于7月17日出版的第期《中国医学论坛报》肿瘤周刊B6版，责任编辑：贾春实，转载请注明出处，违者本报将依法追责。
乙型肝炎病*（HBV）复制和宿主免疫反应决定了乙型肝炎感染的自然病程，即使急性乙型肝炎血清学恢复了，病*仍有可能在体内持续存在，这样，暴露于HBV的患者或携带者在免疫反应受到抑制的时候就有可能出现感染。
HBV突发及相关症状
HBV突发指有潜在慢性肝炎的患者血清转氨酶水平突然升高，在此之前血清HBVDNA升高。对于血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平突然升高，目前还无统一定义和诊断标准，通常指血清ALT＞5倍正常上限或基线水平3倍以上。很多HBV突发是暂时的，多数患者可无症状，仅肝功能检查发现；有些患者有乏力、恶心和厌食等症状；严重的可有*疸、肝功能失代偿甚至死亡。有肝硬化基础的患者更易出现严重后果。HBV突发可能代表对HBV免疫反应的自发加强（如在HBeAg的血清转化期）、在免疫抑制药物撤退时免疫反应的“反弹”，或暴露于其他肝损伤的原因，如酒精、药物或其他肝炎病*感染。
筛查
美国疾病控制与预防中心（CDC）、中国年肝病学会指南和欧洲肝脏研究学会（EASL）的指南均建议需要化疗的患者筛查乙肝病*的现症感染和既往感染的证据。血清学筛查包括HBsAg和HBcAb，进一步的检查包括HBeAg、HBeAb和HBVDNA滴度。
年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布了关于接受细胞*化学治疗患者HBV筛查的临床共识意见，认为即将或已经接受细胞*性药物治疗的癌症患者，通过常规筛查获益和伤害证据还不足；而对于进行特定细胞*药物治疗或免疫抑制治疗并有HBV感染或HBV暴露史的患者，由于HBV再激活而发生肝衰竭的危险性会上升。因此，ASCO建议乙肝的筛查仍然需要根据临床判断。
HBV激活的对策
尽管从对照研究来源的证据比较有限，对于有慢性HBV感染的患者在化疗之前和过程中进行抗病*治疗，被认为能降低HBV再激活的危险性，但筛查和治疗HBV感染不应该耽搁化疗的启动。
各种药物HBV再激活的发生率尚缺乏系统研究，因此是否对所有HBsAg(+)患者都需要建议抗病*治疗尚不明确。
一般来说，我们给需要改变生物学反应治疗的患者提供预防；另一个选择是密切观察肝脏生物化学指标以及在ALT水平升高的患者中检查HBVDNA，并迅速对那些发生乙肝激活的患者予以抗病*治疗。多个指南建议需要化疗的HBsAg(+)者应该预防性抗病*治疗。HBsAg(-)、HBcAb(+)者应该密切监护肝病活动的征象。给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞*药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBVDNA和HBsAg，若出现阳转则应及时抗病*治疗。
预防性应用抗病*治疗的益处
研究显示，在有HBV再激活危险的患者中预防性抗病*治疗有益处，最多研究的是拉米夫定。
一项荟萃（Meta）分析研究显示，例接受化疗的患者接受了拉米夫定治疗，发现减少了HBV再激活和HBV相关的肝炎达到80%-%。
郑（Zheng）等的Meta分析显示，在例乳腺癌患者中，拉米夫定预防性应用能够减少HBV激活（P＜0.），同时也减少了因此而导致的化疗的中断。
施亚卡斯（Ziakas）等的Meta分析显示，拉米夫定预防性应用与乙肝激活的下降显著相关（RR=0.21）。在应用利妥昔单抗的B细胞淋巴瘤的患者中，抗HBV的预防性治疗能够提高HBsAg(+)患者2.4%的生存率。预防性应用抗HBV者和未预防性用药的患者死于HBV激活的比例分别是1/0和25/0。
关于筛查与预防性治疗启动时机的建议1.在化疗前乙肝感染的高危人群应该检测HBsAg和HBcAb。
2.HBsAg(+)患者计划进行化疗、免疫治疗或肝内动脉药物灌注+栓塞治疗时，无论HBeAg和HBVDNA的状态如何建议立即启动抗病*治疗，对淋巴瘤的患者支持这一治疗的证据更加充分，尤其是利妥昔单抗治疗和造血干细胞移植的患者。
关于预防性治疗时间的建议1.持续时间：基线HBVDNA单位/L的患者，在化疗结束后应该持续治疗6个月。HBVDNA基线水平高（单位/ml)的患者应该持续治疗直到治疗终点，在利妥昔单抗治疗后至少持续抗病*治疗12个月。
2.对于HBcAb(+)但HBsAg(-)的患者，如果计划器官移植或骨髓移植，或者需要延长化疗，要考虑持续预防性抗病*治疗。
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