因存在巨大未被满足的临床需求，急性淋巴细胞白血病等血液肿瘤治疗成为当前创新研发热点，靶向疗法、造血干细胞移植等治疗技术不断涌现。同时，血液肿瘤药物市场的集中度较以往更高，相关药品研发企业也纷纷布局血液肿瘤治疗药物研发管线，预计未来将有更多创新产品上市。血液肿瘤的疾病特征和治疗手段与实体瘤不同。目前，尽管如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤等常见的血液肿瘤在癌症新发病例中的比例不高，但在儿童癌症中这一比例正在逐渐上升，已接近40%。此外，就全球范围而言，血液肿瘤疾病负担沉重，存在巨大未被满足的临床需求，因此血液肿瘤治疗成为创新热点，许多突破性技术不断涌现。
血液肿瘤分型分类复杂
大多数血液肿瘤始于骨髓并会对白细胞造成影响，从而导致血液的关键功能被破坏，因此血液肿瘤比实体瘤更易累及全身。血液肿瘤主要有白血病、淋巴瘤和骨髓瘤三种类型，同时还有许多亚型。血液肿瘤的分类由恶性细胞的类型及其在人体内的位置决定。然而，由于血液、骨髓、淋巴结都是通过免疫系统相连，因此血液肿瘤通常具有相似的特征，有时很难正确诊断。血液肿瘤分型分类复杂，目前尚无统一的通用分类系统。例如，对于急性髓系白血病（AML）的类型划分，当前国际上有两种不同的划分标准，即由法国、美国、英国三国讨论制定的FAB分型系统和WHO（世界卫生组织）分型标准。FAB分型系统将AML分为九大类型；WHO较新的分型标准则将AML分为七类。而对于非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前有三种常用的分类系统。
血液肿瘤的分型分类有时会发生变化。日前，WHO将慢性淋巴细胞白血病（CLL）与一种被称为小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的非霍奇金淋巴瘤归到同一类疾病下，称为CLL/SLL，此前CLL一直被认为是白血病的主要形式之一。除了分型系统变更，某些类型的血液肿瘤还会随着时间的推移发展成其他类型，如骨髓增生异常综合征（MDS）会发展成AML。
Targetedtherapy
靶向治疗模式
带来更多选择
在过去几十年中，靶向治疗与化学疗法、放射疗法和其他医疗手术（如干细胞移植）共同为提高患者生存率发挥了重要作用。
急性淋巴细胞白血病（ALL）
在0～19岁的人群中，白血病是发病率较高的血液系统恶性肿瘤，其中ALL是最常见的类型，占74%。但在20岁以上的成年人中，ALL发病率较低。基因检测在ALL诊断中意义重大，是明确疾病亚型和选择治疗方案的关键手段。化疗和干细胞移植仍然是ALL主要的治疗选择。过去三年，靶向CD19和CD3的双特异性抗体（BiTEs）博纳吐单抗在ALL疗法支出中的份额不断增加，该药能够延长晚期ALL患者的生存期。靶向BCRABL的一、二、三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可作为患者病情进展或获得耐药性时的替代治疗。ALL患者受益于一系列靶向疗法，例如CAR-T、单克隆抗体、TKI和BiTEs，但是对于不适用靶向治疗的患者，其改善预后的需求尚未得到满足。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）
在20岁以上的成年人中，CLL是最常见的白血病类型，占白血病的38%。CLL也是五年生存率最高的亚型，生存率达到86%。如果CLL没有进一步发展或引起症状，则只需监测不用进行治疗。具有del（17p）或TP53突变的CLL患者可选择靶向治疗，这类患者在以往的治疗中具有较差的预后。艾昆纬数据显示，新型靶向疗法如布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，占据年CLL治疗药物市场的75%，其中依鲁替尼所占份额位居第一。BCL-2拮抗剂Venclexta（Venetoclax）用于治疗复发/难治性CLL，占年CLL治疗药物市场的12%。抗CD20利妥昔单抗由于专利到期，在CLL治疗领域的销售额下滑。
急性髓系白血病（AML）
AML是0～19岁人群和20岁以上人群中均为第二常见的白血病类型，且占20岁以上成人白血病的31%。吸烟会增加罹患AML的风险。四种常见白血病（ALL、CLL、AML、慢性髓系白血病）中，AML是五年生存率最低的。FLT3和BCR-ABL是AML重要的生物标志物，用于细分患者类型以指导治疗决策。艾昆纬数据显示，年，FLT3抑制剂占AML药品市场总额的22%，位居前列的是二代FLT3抑制剂吉瑞替尼。阿扎胞苷、阿糖胞苷、柔红霉素和伊达比星是用于治疗AML的常见细胞*性药物。年，细胞*性药物仍占AML药品市场总额的40%。
慢性髓系白血病（CML）
针对BCR-ABL（费城染色体）阳性CML的首个TKI的获批上市，彻底改变了CML的治疗格局。伊马替尼（商品名为格列卫）是第一个肿瘤靶向治疗药物，于年首次获得美国食品药品管理局（FDA）批准。目前CML领域药品支出几乎都来自靶向BCR-ABL的TKI，新一代TKI为出现耐药突变的患者提供了新的治疗选择。值得一提的是，年国家药监局批准了甲磺酸氟马替尼（商品名为豪森昕福）的上市注册申请，用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者。该药是我国拥有自主知识产权的创新药，通过优先审评审批程序获批上市。甲磺酸氟马替尼为小分子蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂，通过抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性，抑制费城染色体阳性的CML和部分急性淋巴细胞性白血病患者的瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。该药的上市为我国Ph+CML慢性期成人患者提供了新的用药选择。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
NHL是最常见的一种淋巴瘤。艾昆纬数据显示，年该病全球五年患病率为每10万人中有19.8例。根据WHO数据，NHL包含60多个亚型，可根据累及细胞的类型以及淋巴瘤是侵袭性还是惰性来划分亚型。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）分别是最常见的侵袭性NHL和惰性NHL。NHL常用的治疗方案有化疗、放疗和干细胞移植，也可以采用靶向治疗。从药品销售额来看，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗和生物类似物仍然是NHL领域主要的药品支出。艾昆纬数据显示，年，BTK抑制剂依鲁替尼在NHL药品支出中占据23%的份额。
霍奇金淋巴瘤（HL）
HL是一种比较少见的血液肿瘤，在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤中，HL的五年生存率最高，为88.3%。HL有两种亚型，一种是经典型，占比95%；另一种是以结节性淋巴细胞为主型的HL，占比5%。这两种亚型HL治疗方案基本一致。广泛用于实体瘤治疗的PD-1抑制剂仅适用于特定类型的HL，其中应用较多的是纳武单抗和帕博利珠单抗。
Exploration
对创新疗法
的探索研究
长期以来对血液肿瘤创新疗法的探索引领着肿瘤治疗领域的研究及发展方向。一些创新疗法和前沿技术不断涌现。
造血干细胞移植
年，第一个异基因造血干细胞移植率先在血液肿瘤患者中进行，患者先接受放射和化学治疗，然后静脉注射供者的骨髓。这项手术尽管由于生物组织相容性问题以失败告终，但还是开启了干细胞移植治疗某些血液肿瘤和血液疾病的先河。此外，干细胞移植领域的发展让我们对如何利用免疫系统靶向治疗肿瘤有了更深入的理解。
靶向疗法（激酶抑制剂）
肿瘤具有持续增殖的特点，许多致癌基因因此得以被发现，一系列靶向药物被研发出来。用于治疗血液肿瘤CML的格列卫是肿瘤治疗领域中最早开发出来的靶向药物。该药物的研发与致癌基因的发现及致癌基因在肿瘤发生发展中的作用息息相关。
细胞疗法
血液肿瘤的系统性是新CAR-T疗法开发的基础。利用细胞疗法，患者的T细胞可以被改造并用蛋白质标记，然后回输给患者，在进入患者血液和淋巴系统后，它们就能结合并杀死肿瘤细胞。但CAR-T疗法对实体瘤治疗效果较差，因为改造后的T细胞需要到达肿瘤部位才能发挥作用。诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta分别是全球第一款和第二款获批的CAR-T疗法，于年分别被美国FDA批准用于治疗急性B淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤。
尽管这些疗法能够为那些多次治疗失败且治疗选择有限的患者带来持久的缓解，但要发挥其全部治疗潜力仍面临重重困难和严峻挑战，这是因为超过一半的B细胞淋巴瘤患者会复发或出现与CAR-T疗法相关的严重*性反应。血液肿瘤治疗领域创新的当务之急是满足未被满足的临床需求，如预测无应答/复发患者、发现新靶点、提高生产效率和妥善管理副作用等。CAR-T疗法不断发展，为多发性骨髓瘤患者的治疗带来了新的希望。年3月，第一个靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法IdecabtageneVicleucel获美国FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。预计到年，更多细胞和基因疗法将用于治疗血液肿瘤。
其他技术
据艾昆纬统计，—年，美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）共批准了30余种治疗血液肿瘤的新活性物质（NAS）上市。在年EMA批准上市的肿瘤领域NAS中，血液肿瘤治疗药物占一半，而且大多数NAS获得孤儿药资格认定。
来源：中国医药报
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