实体肿瘤患者如何选择CAR-T细胞治疗
近年来，CAR-T细胞疗法成为血液肿瘤领域闪耀的新星，实体瘤领域也捷报频传。Clinicaltrials.gov的数据显示，中国开展的实体瘤临床研究占全球一半，也为很多实体瘤晚期患者带来新的治疗选择。那如何选择CAR-T细胞药物、怎样才能参加临床实验呢？今天小编就为大家简单梳理一下：
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，CAR-T），其中CAR指的是嵌合抗原受体，该疗法是利用基因改造技术对T细胞进行基因重编程，将CAR导入T细胞，CAR相当于一套“GPS导航系统”，能够使修饰后的T细胞通过对癌细胞表面抗原进行特异性识别达到对癌细胞特异性杀伤效果。肿瘤细胞表面表达多种抗原，CAR-T细胞治疗与常规按组织学类型（癌种）治疗的模式不同，依据肿瘤细胞是否特异表达某种特定抗原即我们通常说的“靶点”，来判断是否适用该疗法。简单地说就是通过检测手段判断患者体内癌细胞表面抗原是否与CAR-T细胞的靶点匹配，并且达到一定的表达水平才可以进行CAR-T细胞治疗。
CAR-T细胞疗法若抗原选择不当，会脱靶作用于正常组织，将造成严重不良反应。因此，适宜的靶点既要满足能有效杀伤肿瘤又要减少对正常组织的损害。目前针对实体肿瘤常见的抗原靶点如下图所示：
Mesothelin
间皮素（MSLN）是一种肿瘤分化抗原，尽管间皮素在胸膜间皮细胞、心包、腹膜、卵巢、输卵管和睾丸表面表达，但其表达量及其有限，与之相反，在癌症细胞中，如恶性间皮瘤、卵巢癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤组织中呈高表达。血清中间皮素的水平被认为是恶性间皮瘤和卵巢癌患者的肿瘤标记物。年的CSCO年会上，许青教授报道了上海细胞治疗集团自分泌PD1纳米抗体的MSLN-CART细胞治疗结果，分析了一例MSLN阳性的晚期难治性卵巢癌患者使用CAR-T疗法联合阿帕替尼治疗，结果表明该患者PFS和OS时间分别达到了5个月和17个月，无严重*副反应发生，进一步证实了MSLN作为靶点的安全性与有效性，疗效可期。
CEA
癌胚抗原（CEA）是一种广谱的肿瘤标志物。在癌组织广泛表达，常见于结直肠癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等实体肿瘤类型中，正常组织仅少量在胃肠道、肺、乳腺等管腔以极化方式暴露。研究表明，靶向CEA的CAR-T细胞可以有效清除癌组织，降低患者CEA表达水平，并且正常组织损伤不明显。因此，CEA可以安全的被CAR-T细胞靶向，有效治疗实体肿瘤。在一项靶向CAE的CAR-T细胞联合放疗的研究中,6位完成方案的患者，血清CEA水平稳定或下降,中位生存时间为8个月。未观察到4级或5级*性，未发现严重的细胞因子释放综合征(CRS)或神经*性。
Claudin18.2
CLDN18.2是一种泛癌症靶点，最初被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等，其表达特异性较高，在正常组织中只在胃上皮细胞表达，而胃的干细胞不表达，因此可以保障以CLDN18.2为靶点治疗的高肿瘤靶向杀伤特性，有效地减免中靶脱瘤*性。
年5月9日，医院沈琳教授团队在NatureMedicine（IF:53.44）上报告了靶向CLDN18.2CART细胞（CT）在CLDN18.2阳性消化系统肿瘤患者中正在进行的、非盲、单臂、I期临床试验（NCT）的中期分析结果，包括CT输注后的安全性、CT疗效、药代动力学和免疫原性。
37名患者中有36名有可测量的靶病灶；其中，30例（83.3%）患者出现肿瘤消退。本研究总体缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到48.6%和73%，所有患者的中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月，6个月时的总生存期（OD）率为80.1%。胃癌患者的ORR和DCR分别达到57.1%和75.0%，mPFS为4.2个月，6个月总生存率为81.2%。
CD70
CD70作为肿瘤坏死因子受体家族的细胞配体，在正常组织中表达受限，而在多个肿瘤亚型中差异表达：淋巴瘤及人T淋巴病*1型恶性肿瘤中过度表达，也可在非血液肿瘤：肾细胞癌和胶质母细胞瘤中表达。作为一个较新靶点，已报到一例中枢系统淋巴瘤患者，经CD19CAR-T和CD70CAR-T双靶治疗后实现CR，并且整个治疗过程正中未发生CRS和CRES等*副反应。在另一项抗CD70单克隆抗体用于转移性肾细胞癌患者的I期试验中，18名受试者中，1名PD，13名SD，临床获益率为78%。该研究提示靶向CD70的嵌合抗原受体T淋巴细胞治疗CD70阳性肾细胞癌具有重大潜力。
患者如果有匹配的靶点，会按照临床试验具体的入排标准进行进一步的筛查，符合条件的患者即可入组进行治疗。尽管实体瘤因异质性、肿瘤微环境的免疫抑制、缺少特异抗原等因素令CAR-T疗法开发困难重重，但科研工作者在实体瘤方面的尝试却从未停止，越来越多的适宜靶点被筛选出来，一个又一个解决瓶颈问题的方案被验证有效，伴随CAR-T治疗技术日新月异的进展，实体瘤的CAR-T治疗是未来可期的。
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