多学科诊疗模式在肿瘤患者综合治疗中具有重要地位，通过联合肿瘤内科，肿瘤外科，放疗科，影像科、病理科以及其他相关科室对患者病情进行综合评估、分析及讨论，以共同制定科学、合理、规范的治疗方案，可以有效提高肿瘤患者的生存率，改善其生存质量。
年起，医院广东省肺癌研究所在吴一龙教授领导下开展了每周三下午的肺癌多学科病例讨论，坚持近二十年来，为数千例患者提供了更优的诊疗决策方案，也培养了众多肿瘤专科医生多学科思维和协作的能力。在此基础上，0年3月，由广东省医学会肺部肿瘤学分会及广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协助组（GACT/CTONG）牵头，组织广东省内的肺癌临床领域各专科的专家开展了每月一期的针对肺癌疑难病例的“广东大会诊”项目，在0期会诊中，各领域专家各显所长，唇枪舌剑，集思广益，把循证医学的证据应用到具体的个性化病例上，充份体现了“医学是建立在科学基础之上的艺术”。该项目通过线上直播和各大媒体报道，在国内肺癌临床医学界影响广泛，对规范化肺癌多学科诊疗起到了良好的推动作用。在“广东大会诊”成功举行的鼓舞下，为了汇聚更大范围内的专家智慧，更广泛地推广肺癌多学科专家诊疗模式，广东省医学会肺部肿瘤学分会和广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协助组（GACT/CTONG）联合自0年月份开展“中国胸部肿瘤大会诊”活动，这是目前国内第一个针对肺癌等胸部肿瘤的全国性专家现场会诊活动。我们将邀请全国各地胸部肿瘤治疗领域各专业专家组成会诊决策团队，每个月定期针对有代表性的肺癌疑难病例进行多学科会诊，集众人智慧之利剑，拾循证医学之护盾，为中国肺癌诊治攻坚任务贡献力量。第一场中国胸部肿瘤大会诊于月5日举行。
本场大会诊病例
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病例介绍
?病史概要
64岁，男性，PS分。因“反复干咳3月余”于09-0-我院就诊。患者3月余前无明显诱因出现阵发性干咳，09--9于外院行胸部CT增强提示：右肺上叶尖段肿块（3.5*.cm），考虑周围型肺癌，双肺门、纵隔多发肿大淋巴结，双肺、双侧胸膜多发转移。既往史：乙肝“小三阳”病史0余年，未行抗病*治疗；个人史：吸烟5包/年，已戒断年；家族史：其父肠癌病史。
?病理09-0-9于我院行左锁骨上淋巴结活检，病理：转移性腺癌。免疫组化：肿瘤细胞CK7（+++），TTF（+++），免疫表型支持为肺来源。PDL（C3）：TPS0%+。
图.左锁骨上淋巴结示腺癌浸润
诊断：右上肺腺癌cT4(IpsiNod)N3Ma(对侧肺、胸膜）IVA期。
二代测序（NGS）结果入组TRUMP研究行45-genepanelNGS：EGFR9del突变p.L_AdelinsPRS及多种共存基因变异。表.NGS检测结果
?治疗经过
一线厄洛替尼+贝伐珠单抗（A+T)，疗效评价部分有效（partialresponse，PR），出现3°口腔溃疡，皮疹；°ALT，AST升高，予恩替卡韦，护肝治疗。
因*副作用，将厄洛替尼改为吉非替尼联合，PFS=5.8个月。吉非替尼+贝伐珠单抗，维持PR，出现°鼻衄，°ALT，AST升高，贝伐珠单抗减量至mg，PFS=7.7个月。?影像学检查图.从左至右：09-（基线），09-6（厄洛替尼+贝伐珠单抗），00-0（吉非替尼+贝伐珠单抗）0-0-03头颅MR增强提示多发脑实质转移，肺维持PR，评价疾病进展（diseaseprogression,PD)，考虑局部进展。图3.颅脑磁共振检查图像再活检明确耐药机制
?0年月，0年3月先后两次行腰椎穿刺，送脑脊液NGS未见突变，脑脊液液基薄层细胞检测（TCT）次未见癌细胞，次见可疑癌细胞。送检外周血NGS未见突变。综上因脑脊液见癌细胞，结合临床考虑脑膜转移。
图4.脑脊液可疑癌细胞?考虑患者为无症状脑及脑膜转移，遂继续吉非替尼+贝伐珠单抗治疗。
?治疗经过继续吉非替尼+贝伐珠单抗治疗，3°蛋白尿，PFS3=.7个月0-月复查评价PD，全面进展（原发灶增大，脑转移增多，新发胸骨及C7转移）
A.
B.C.
新发胸骨转移图5.多器官转移的影像学结果:A：肺部CT；B：颅脑MR；C：胸骨CT再活检明确耐药机制
0--3血液0基因NGS：EGFR9del突变（AF0.7%），EGFRTM突变(AF0.4%)。右上肺肿物穿刺病理：肺浸润性腺癌，PDL:TPS%+,METFISH(-)；
0--4组织50genepanelNGS：EGFRDEL9突变（AF4.4%），EGFRTM突变(AF5.99%),EGFR8号外显子G74S突变（AF5.79%），及多种共突变。
表.肺癌穿刺组织NGD结果△患者及家属因既往连续两次腰穿NGS未见明确阳性结果，拒绝行脑脊液检查。病史小结
64岁男性，吸烟者，PS分。09年诊断肺腺癌IVA期，EGFR9del突变合并多种共存变异。一线接受A+T模式：先后接受厄洛替尼、吉非替尼+贝伐珠单抗治疗，总PFS=35.个月。总体耐受性可，期间因-3°不良反应更换EGFR-TKI及贝伐珠单抗减量。颅内无症状局部进展再活检未见明确耐药机制，继续用药有临床获益。目前全面进展，耐药样本检出EGFRTM突变，EGFRG74S及其他共存变异。?治疗时间轴
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病史补充
谢淑飞（医院影像科副主任医师）：
该患者的基线影像学未见明确的骨转移，目前影像学可见明确的骨转移病灶，呈溶骨性破坏，提示进展；颅内病灶逐渐增大，稍微增多，进展缓慢。
张永昌（医院肿瘤内科副主任医师）：
患者3°蛋白尿是4小时的尿蛋白定量吗？
张一辰（广东省肺癌研究所汇报人）：不是，该患者的3°蛋白尿为尿常规中白蛋白+++或++++。
张永昌：临床上患者尿常规中白蛋白+++时，若检测4小时尿蛋白定量，50%的可能出现g。这个可能需要完善的。患者使用贝伐珠单抗的过程中，有完善心脏彩超关于心脏EF值的评估和射血分数的评估吗？
张一辰：患者基线时心脏EF值和射血分数的评估是正常的。
张永昌：目前专家推荐使用贝伐珠单抗患者应每两个月进行一次心脏彩超检查，评估贝伐珠单抗的心脏充血性心力衰竭的*性。
董忠谊（医院放疗科主治医师）：患者目前全面进展，颅内病灶增多，患者现在是否出现颅内相应的症状？
张一辰：目前患者没有任何颅内转移症状表现的，没有恶心呕吐，没有肢体乏力，也没有头晕头痛等不适。
*振华（医院肿瘤内科副主任医师）：患者先后完善两次腰穿检查，脑脊液压力高不高？
张一辰：不高。
康劲（广东省肺癌研究所病例一汇报人）：请问病理科的颜主任，患者一次脑脊液可疑癌细胞能明确脑膜转移吗？
颜黎栩（医院病理科副主任医师）：这5个细胞是明确的肿瘤细胞，第一点特征是显微镜下可见细胞显著增大；第二点特征是肿瘤细胞的核仁非常突出，下图红色箭头示该细胞的核仁，中间蓝染为细胞核；第三点特征是细胞核膜非常不规则，所以这三点高度支持它是癌细胞。吴一龙（医院肿瘤学教授）：纠正病史汇报中的一个地方，患者由于*性不耐受而非进展，将特罗凯换成易瑞沙，此种情况不能算成PFS。患者的病例小结：该患者A+T模式治疗，总PFS为35.个月，现出现*副作用、疾病进展、脑膜转移，耐药样本检出EGFRTM突变、EGFRG74S及其他共存变异，所以目前我们应该如何处理？
3.
问题讨论
?问题一：
是否立即更改第三代EGFR-TKI？A.是B.否C.不确定
投票结果：
林劼（昆明医院放疗科主任医师）：个人选择立即更改第三代EGFR-TKI。第三代EGFRTKIs第一它能透过血脑屏障，第二对于EGFR9del，它是优选。
吴一龙：
大家意见一致，在这个问题的基础上，该患者出现EGFR8号外显子G74S突变，是否会干扰医生诊疗的选择？
张永昌：
EGFR9deletion可分为两种类型，EGFR9deletion和EGFR9deletion-insertion，我们之前发表在EuropeanJournalofCancer的研究提示，30多例EGFR9deletion-insertion患者接受了奥希替尼治疗，mPFS=5m,OS=0m，这可能提醒我们，在制定更换方案的治疗决策时，需要考虑患者deletion类型以及伴随突变类型，虽然目前没有循证医学证据指导临床医生应该做什么决策，但是我们可以考虑更好的选择。
个人选择double剂量的奥希替尼或伏美替尼，第一点我们之前的研究提示EGFR9deletion-insertion患者使用奥希替尼疗效不佳，同时我们的前期工作提示药物剂量需要再上一个台阶；第二点患者目前有脑转移，奥希替尼与伏美替尼在我们研究团队建的人源肿瘤异种移植（PDX）分别有差异的，但现在还不清楚具体机制是什么。
*振华：
个人首先考虑第三代TKI，选择使用80mg标准剂量，患者现一代TKI治疗后进展，既往的临床研究double剂量考虑是TKI耐药后不存在TM突变的病人，或者出现脑膜转移。病理科的颜主任详细分析且明确了患者脑膜转移，对于脑膜转移病人，80mg剂量开始是有效的，后续疗效不佳时可再考虑double剂量。
吴一龙：该患者有脑转移，大家考虑进行放疗吗？董忠谊：
08年NatureCommunication一篇研究提到EGFR8号外显子G74S突变是TM突变使用奥希替尼后耐药出现的突变。个人考虑，这个突变对于现在使用奥希替尼为原始突变而非耐药后突变，denovo突变对奥希替尼的疗效有影响吗？
一些casereport提示G74S突变可考虑使用阿法替尼，甚至在耐药突变基础上使用奥希替尼联合阿法替尼，目前没有更高级别的循证医学证据。所以个人认为应立即使用奥希替尼，如果奥希替尼疗效佳，患者没有任何的颅内症状，放疗可以往后推，BRAIN研究提示放疗延后对病人的认知功能等等会有更好的保护性。如果奥希替尼80mg疗效不佳，可以考虑double剂量，或者如果出现颅内转移相关的症状，可以考虑放疗。这个可能要依据奥希替尼的疗效是否受到共突变以及G74S突变的影响。潘燚（医院放疗科主任医师）：不同意目前放疗。IV期患者全身系统性治疗后全面进展，第一，病人目前无症状。第二，颅内病灶为多发的、弥散脑实质病灶的，并且存在脑膜转移，局部只能姑息放疗主要是全脑姑息放疗来缓解减轻症状。第三，目前NGS提示TM突变，三代TKI对脑转移有效，有靶向药物可使用，所以先使用药后再观察是否放疗。吴一龙：刚才讨论的过程中，有两个非常有意思的问题，一是EGFR9号外显子突变需要再细分亚型吗？二是对新的、非常少见的亚型突变，我们应该如何对待？大家有些什么经验？吴芳（医院肿瘤内科副主任医师）：刚刚董医生提到EGFR8号外显子G74S突变是denovo还是耐药后出现的？最近我们一个casereport在欧洲肿瘤杂志发表，这个case是一名denovoALK融合G0R突变患者，ALK抑制剂治疗疗效很好。这提示罕见的突变也可考虑TKI抑制剂。目前的指南支持，TM突变首选奥希替尼，我会选择80mg剂量再根据后续的疗效再作调整。周清（医院肺三科主任医师）：随着大panelNGS的普及，临床医生对多基因的认识和考虑越来越深入，发现的伴随基因越来越多，伴随基因给患者第三代TKI单药的疗效带来多大的影响并不确定。王洁教授的BENEFIT研究将病人分为三大类，将伴随基因的性质分成不同的干扰程度，研究提示不是非常强的驱动基因的干扰可能会相对小。该患者A+T获益时间较长，肿瘤生长相对比较缓慢，目前无症状，所以若考虑这些伴随基因的影响，在单药基础联合其他手段，例如double剂量或联合化疗或联合抗血管，或予局部治疗，还是第三代TKI单药治疗，目前没有标准答案。个人支持先单药奥希替尼再评估其疗效，用事实证明这些伴随基因的影响是否值得改变单药标准治疗的决策。
?问题二：
若改用第三代TKI，是否继续联合贝伐珠单抗？
A.是B.否C.不确定投票结果张永昌：个人考虑继续联合贝伐珠单抗，主要有三点，第一，患者A+T治疗获益非常长时间，个人认为这应该来自于两类药物的合力。
第二，刚才周主任提到的BENEFIT研究将伴随突变分为三种类型，这是目前区分伴随突变的主流分类原则。我们团队发表在BMCMedicine的一个研究提示3，A+T治疗模式能在一定程度上逆转这种伴随突变带来的负面调控作用。第三，JAMAoncology已经有研究提到4，奥希替尼联合贝伐珠单抗没有获益，但个人选择继续予贝伐珠单抗，由于该患者对贝伐珠单抗的*性可耐受的，而且发表在EuropeanJournalofCancer的回顾性研究提示了脑转移的患者接受TKI或者TKI联合贝伐珠单抗，能够改善血管的微环境，最终也观察到OS的获益5。所以基于这三点考虑，个人建议患者维持贝伐珠单抗联合80mg奥希替尼。周承志（广州医院肿瘤内科主任医师）：不建议联合贝伐珠单抗。第一点，A+T联合治疗进展后继续使用贝伐珠单抗，目前没有循证医学证据。第二点，患者使用A+T治疗的时间非常长，耐受性不佳，已经减量至mg，从全程管理出发，避免出现严重的肾功能损害。苏珊（医院肿瘤内科副主任医师）：个人支持暂停使用贝伐珠单抗，第一，患者已使用贝伐珠单抗将近三年，耐受性各方面已下降，为后续治疗争取机会；第二，颅内病灶稳定，无明显颅内水肿高压的状态，第三代TKI对颅内病灶起一定的作用；第三，贝伐珠单抗目前在TKI跨线治疗没有循证医学证据支持。*振华：个人也考虑予奥希替尼80mg单药治疗，第一，奥希替尼联合贝伐珠单抗目前没有循证医学证据支持，去年ESMO的一项来自欧洲的临床研究提示，PFS未获益。第二，贝伐珠单抗的不良反应，患者减量到mg剂量的情况下仍出现3°蛋白尿。第三，伦理学角度，当需要确定一个治疗方案是否可行时，临床医生必须明确获益、有循证医学证据支持；当没有更好选择、没有别的选择或者后线治疗时，临床医生可能会选择可能获益的方案。现在我们已明确第三代奥希替尼肯定获益的。吴一龙：分别来自中国、日本、欧洲的三个A+T临床试验提示，A+T是一个很好的治疗模式。临床实践中，病人使用贝伐珠单抗后疗效尚可且往往容易接受。第三代EGFRTKI出现后，大家延续第一代TKI的想法，将第三代TKI联合抗血管或者联合化疗，分别进行临床试验。0年的一个重大发现，第三代TKI联合贝伐珠单抗并没有给病人带来获益，而是增加副作用。在JAMAoncology已经发表相关研究4，另外一个欧洲的ETOP0-6研究在AnnalsofOncology发表6，第三代TKI联合贝伐珠单抗对比奥希替尼单药也是阴性结果，两个II期研究结果显示了这种联合在第三代TKI不起作用，反而增加副作用。所以目前我们不主张第三代TKI与贝伐珠单抗联合。?问题三：
对进展病灶（原发灶，转移灶）是否进行局部处理？
A.是B.否C.不确定投票结果
潘燚：我选C，是认为该患者现在这时间点上不应进行局部放疗，患者目前无症状，但不确定未来能否局部治疗，病人如果经过系统性全身治疗后肿瘤寡残留或者系统性全身治疗后寡进展是，觉得这两个时间点可行局部治疗。林劼：我认为可进行局部处理。局部处理不仅包括放疗，第一，胸部的局部治疗给寡进展或寡残留的病人带来获益。第二，局部治疗包括鞘内注射，是否考虑？张永昌：我也选择进行局部处理。今医院在JNCI发表了一项头对头的临床试验7，EGFRmutation病人接受EGFRTKI+放疗，这个研究取得了阳性的结果且伦理委员会提前终止研究。虽然我个人对研究有三个问题，已写