年4月23日/医麦客新闻eMedClubNews/--人体在抵御癌症侵袭时，体内的免疫系统能够清除可能癌变的转化细胞，这主要依赖于传统CD8+T细胞识别肿瘤新生抗原进而杀伤癌细胞。但是在这个过程中，癌细胞会上调具有免疫抑制功能的PD-L1与传统CD8+T细胞中的PD-1受体结合，以此来抑制T细胞功能，甚至诱导T细胞耗竭。
虽然目前许多靶向PD-1/PD-L1的药物，可以在一定程度上恢复T细胞功能，但其疗效仍然会受限于肿瘤新生抗原量，也不是所有癌症类型都适用。因此，科学家们一直在探索新的癌症免疫疗法。
近日，来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）的免疫学家李明李明教授及其研究团队在Nature上发表了题为“Programmeofself-reactiveinnate-likeTcell-mediatedcancerimmunity”的研究论文。该研究团队发现了一种缺乏PD-1却高表达自然杀伤细胞受体的类先天性杀伤型T细胞（KillerInnate-likeTcell，ILTCK），并通过进一步的研究发现这种新型T细胞长时间激活后不会耗竭，具有强大的肿瘤组织驻留能力。这表明ILTCK作为基底的T细胞疗法或许能更有效的抑制实体瘤，为肿瘤免疫治疗提供一种新的选择。
在这项研究中，该研究团队首先在小鼠乳癌模型中发现ILTCK。虽然ILTCK和传统的CD8T细胞都表达T细胞受体（TCR），但前者的激活却不依赖树突状细胞。值得注意的是，并且不同于传统的CD8T细胞，ILTCK不表达PD-1和其他免疫抑制受体，因此不会进入细胞耗竭状态，反而对肿瘤细胞有着更强大的细胞*性。
另外，大部分的传统T细胞识别对象为肿瘤新抗原，但ILTCK的识别对象为非突变抗原，即肿瘤相关抗原（肿瘤细胞中优先或异常表达的自身抗原），这使得ILTCK可以在原生抗原遍布的肿瘤内部更好地发挥作用，成为一种能够持续性发展的抗癌T细胞类型。此外ILTCK的识别过程并不依赖树突状细胞的抗原提呈作用，因此，ILTCK的这种特性使其更接近先天性淋巴细胞。
▲ILTCK与传统T细胞有着不同的分化特征（图片来源：参考资料1）
然后该研究团队通过进一步研究发现ILTCK并非分化于初始CD8T细胞，而是独立于传统T细胞的另一细胞谱系。正常条件下，在T细胞的分化过程中，能够识别宿主原生抗原的T细胞通常都会被清除掉，以此避免产生自身免疫疾病。但ILTCK却不会如此，其能够做到一边识别原生抗原一边又能避免被清除。这是因为：第一，ILTCK识别非突变抗原后，TCR信号传导被抑制，ILTCK无法激活。第二，ILTCK发挥功能需要白细胞介素15（IL-15）参与，但IL-15在正常组织中表达量很少，而在肿瘤组织高表达。因此，ILTCK可以特异性清除肿瘤细胞。
接着该研究团队对IL-15的关键作用进行验证，结果显示一旦在癌细胞中抑制IL-15的表达，肿瘤中的ILTCK数量及其功能都会大幅度减少，导致肿瘤可以继续快速生长。这揭示了监测IL-15表达量很可能是一种新的癌症免疫监测机制，其对介导ILTCK的抗癌过程有重要作用。
▲IL-15在ILTCK发挥细胞*性过程中有重要作用（图片来源：参考资料1）
另外，该研究团队还发现ILTCK并不在血液、淋巴液和淋巴结之间循环流动，而是长期驻留在组织中并监视组织中的异常活动，并且肿瘤内部大量表达的非突变抗原以及ILTCK持续性激活的特性，使得此类细胞具有强大的抗肿瘤功能。在肿瘤小鼠模型中，与CD8+T细胞相比，接受ILTCK治疗的小鼠肿瘤生长受到明显抑制。
▲ILTCK在小鼠体内发挥了强大的抗肿瘤功能（图片来源：参考资料1）
这项研究的通讯作者李明教授表示：“ILTCK的发现不仅为肿瘤免疫疗法开辟了新思路，也为T细胞系的演化提供了新视角。与传统T细胞相比，ILTCK可作为肿瘤治疗的靶细胞或基因工程载体更能到达实体瘤并发挥杀伤作用。”
其他T细胞疗法一览
肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）
TIL细胞疗法被认为是当前实体瘤免疫治疗领域最具竞争力和产业化潜力的技术方向之一。
最早TIL细胞疗法是基于美国国家癌症研究所（NCI）开发的过继性细胞治疗方案。年，美国国家癌症研究所的史蒂夫·罗森伯格（SteveRosenberg）率先开发了TIL细胞疗法，用于治疗黑色素瘤。
TIL细胞疗法从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到患者体内，是一种高度个性化的疗法。TIL疗法的效应细胞是经过天然选择与富集、肿瘤特异性T细胞比例高、多样性丰富的群体。
▲TIL疗法的作用机理（图片来源：lovance