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近日，《JournalofThoracicOncology》（一区；IF：15.）上发表了一篇论文[1]，作者汇总了五项阿替利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的随机对照研究，分析质子泵抑制剂（PPI）和抗生素分别对阿替利珠单抗（ATE）疗效的影响。结果显示：使用PPI会显著降低阿替利珠单抗的疗效，而使用抗生素对阿替利珠单抗疗效没有明显影响。
纳入分析的五项RCT研究分别是：Impower研究[2]、Impower研究[3]、Impower研究[4]、OAK研究[5]和POPLAR研究[5]。
一、质子泵抑制剂(PPI)显著降低阿替利珠单抗的疗效
图1??：在使用阿替利珠单抗的患者中，分析PPI与OS的关系，结果显示PPI的使用是导致OS降低的危险因素。（A：单因素分析；B：多因素分析）
图2??，A：（绿框）在未使用PPI的患者中，阿替利珠单抗的OS更好；（蓝框）在使用PPI的患者中，使用或不使用阿替利珠单抗的OS无差异。B：进行交互作用分析，（红框）使用PPI会降低阿替利珠单抗的疗效。
表１??：PPI的使用与CD19+细胞、CD16+CD56+细胞和淋巴细胞的计数降低相关。
二、使用抗生素对阿替利珠单抗疗效没有明显影响
图3??：A：未使用抗生素（篮框）或使用抗生素（绿框），阿替利珠单抗均有OS获益。B：进行交互作用分析，（红框）使用抗生素对阿替利珠单抗的疗效没有影响。
结论与思考
探索肠道菌群对肿瘤免疫治疗的影响，是近年来比较热的一个研究方向。
(1)既往研究[6]表明：免疫检查点抑制剂(ICI)治疗期（或前后短期内）使用抗生素，会减弱NSCLC的免疫治疗效果。本文通过总结五项前瞻性研究，结果显示：抗生素的使用没有显著影响阿替利珠单抗治疗晚期NSCLC的疗效。所以，为什么？
(2)本文中质子泵抑制剂(PPI)的使用会显著降低免疫治疗的效果。既往研究[7-8]表明：PPI会造成肠道菌群的严重失衡。今年2月份，《NatureMedicine》上公布了一项前瞻性随机对照试验[9]，结果表明：在免疫治疗的基础上口服益生菌，可以显著提高抗肿瘤疗效。所以，对于需要使用PPI的肿瘤患者，如果联合口服益生菌，能否改善免疫治疗效果？
(3)与本文相似的，还有很多研究都表明抗生素、PPI等药物可能会影响肿瘤免疫治疗的效果[6,10]，然后这些几乎全是回顾性研究，或是事后分析。回顾近年来肿瘤领域的研究情况，几乎都没有将患者免疫抑制剂以外的其他非抗肿瘤药物的使用情况作为入排标准、分组因素或是预先设定的亚组分析因素。
(4)关于这些需要合并用药的患者，如前所述，已有信息提示他们的合并用药可能会影响免疫治疗效果，然而，缺乏高质量的循证医学证据来指导临床制定最佳的免疫治疗策略。
总之，无论是抗生素、PPI对肿瘤免疫治疗的负面影响，还是口服益生菌的正面促进作用，都需要更多的研究来探索和验证，以为那些需要使用抗生素、需要使用PPI的肿瘤患者探索出更加获益的治疗方案。我们期待相关研究的开展。
??点击参考文献：
[1]HopkinsAM,BadaouiS,KichenadasseG,etal.EfficacyofAtezolizumabinPatientsWithAdvancedNSCLCReceivingCon