淋巴肉瘤

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TUhjnbcbe - 2022/3/11 15:19:00
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年1月22日,肿瘤学顶流杂志“Cancerdiscovery”上发表了洛桑联邦理工学院瑞士实验癌症研究所道格拉斯·哈纳汉对于近10年肿瘤标志的更新和总结,这篇文章对于肿瘤领域研究人员为必读综述。而多态微生物组被新纳入肿瘤的标志,成为近10年肿瘤研究的热点,今天我们结合年发表在Science的一篇综述“Themicrobiomeandhumancancer”来了解一下微生物组是如何作为肿瘤标志的。常驻细菌和真菌(微生物组)创造的生态系统对人体健康具有深远的影响,个体之间微生物组的多态性变异可能对癌症表型产生深远影响,对癌症发展、恶性进展和对治疗的反应产生保护或有害作用。个体之间的多态性微生物群落存在于结肠、其他和粘膜相连的器官中,或者存在于肿瘤本身中,可以通过诱导或抑制多种标志性能力产生不同的影响,因此在癌症如何发展、进展和对治疗的反应的难题中可能是破局的关键。

如图所示,不同来源的微生物组(肠道微生物、其他粘膜器官微生物、瘤内微生物)可通过影响肿瘤生长、炎症反应、免疫逃避、基因组不稳定性及治疗抵抗来影响肿瘤的行为。

图1.多态性微生物组对肿瘤的影响(HallmarkersofCancer)

微生物需要介质来促进肿瘤发展,目前普遍的观点认为微生物通过其衍生的代谢物,*素及抗原而影响宿主的抗肿瘤免疫,而不是直接导致癌症,因此,这种关系称之为微生物的“共谋”。而这些“共谋”的机制是多种多样的(图2),包含通过炎症促进肿瘤形成、肿瘤微环境中的免疫细胞及基质细胞重塑进而达到激活侵袭及转移的目的,以及通过肠道微生物促进肿瘤免疫逃逸等。

图2.微生物与肿瘤的之间的互相影响关系

这提示了微生物影响肿瘤行为并不是直接关系,而是通过其衍生的代谢物、*素及抗原等物质调控肿瘤免疫,调控肿瘤细胞代谢以及重塑肿瘤微环境等行为以达到影响肿瘤发生、进展等行为的目的。

一、免疫-肿瘤学-微生物组(IOM)轴在肿瘤中的作用

肠道微生物群可以调节肿瘤的多种功能,而这些调节作用通常是通过调节免疫,调节初级和次级淋巴器官的活动,并调节肿瘤微环境(TME)的免疫成分。我们将这些免疫介导的相互作用和集体反馈回路定义为免疫-肿瘤学-微生物组(IOM)轴。Gut-TME串扰在肿瘤中已经成为了一个热点领域。首先,肠道微生物代谢物和副产物可影响宿主淋巴和骨髓生成以调节初级和次级淋巴器官的活动(图3A);肠道微生物有助于在稳态和肿瘤发生期间增强宿主免疫张力,例如通过环磷酰胺等药物损伤肠道上皮可使菌群易位,并且上调抗肿瘤免疫(图3B);肠道生态系统可以通过影响其免疫环境、骨髓和淋巴细胞的流入以及炎症和代谢模式来影响局部和远处的肿瘤,添加双歧杆菌或对其衍生抗原进行异地移植可增强IFN-I信号传导和抗肿瘤免疫(图3C);肿瘤中,肿瘤内微生物通常通过模式识别受体(PRR)与较低比例的TIL(包括CD8+T细胞,CD4+CD25+Tregs)相连而产生耐受性编程进而促进免疫抑制,肿瘤内微生物群亦可影响肿瘤免疫原性,进而影响肿瘤对免疫治疗的反应(图3D)。

图3.免疫-肿瘤学-微生物组(IOM)轴

这里点出了微生物在肿瘤中发挥作用的具体机制,也是目前研究的一大热点:免疫-肿瘤学-微生物组(IOM)轴,揭示了微生物与肿瘤微环境的串扰是通过IOM轴实现的。

二、微生物在肿瘤诊断及治疗中的作用

目前,癌症微生物已用于肿瘤的诊断与治疗领域。由于宿主组织和微生物群都受到致癌作用的影响,微生物的遗传异质性可能为诊断和定位疾病提供机会。基于微生物的诊断存在许多挑战,包括相对于宿主的低生物量以及试剂或环境污染物的混杂。许多关于它们在癌症治疗期间的特异性、流行性和稳定性或抗生素给药期间的效用的问题仍有待回答。多种肿瘤中(数目大于30种)均已检测到微生物,并且可作为其诊断标志之一(图4)。

图4.微生物用于肿瘤诊断

这提示多种肿瘤瘤内都可检测出微生物,而使用微生物检测肿瘤也成为了其诊断标志之一。结合上文,目前肠道微生物所衍生的代谢物作为肿瘤诊断标志物的研究尚不多见,因此,通过肠道微生物代谢物诊断肿瘤或许也是未来肿瘤研究的一大热点。

此外,微生物组在肿瘤的治疗中也有很强的作用,某些胃肠道微生物群与全身淋巴组织活性之间的关联激发了人们对微生物调节辅助免疫治疗方式的兴趣。最终证实肿瘤内微生物群在大多数患者中普遍存在且具有免疫活性,例如,肠道微生物群的调节会影响胰腺癌瘤内微生物组的组成等。饮食、药物、益生菌和抗生素都具有改变肠道和肿瘤微生物组的能力,这些微生物组和癌症疗法(化学疗法和免疫疗法)之间可能存在双向影响。例如,化学疗法可以引起肠道微生物组的组成变化,从而提高治疗效果;另一面,化学药物可能会被微生物降解进而削弱其治疗效果。因此,肠道和/或肿瘤微生物组在肿瘤治疗中扮演一个双向性的角色(图5)。

图5.微生物与肿瘤治疗的关系

这提示通过微生物治疗肿瘤或许具有双向作用,且由于微生物治疗时存在污染性、重复性差及生物*性等问题制约了微生物在肿瘤治疗中的应用。由此可知,微生物在肿瘤治疗中还有很大的进步空间,通过微生物及其衍生物治疗肿瘤并进行安全性改造也会成为未来研究的一大趋势。

综上所述,很少有微生物直接导致癌症,但更多的微生物可能通过其代谢产物,*素及抗原发挥“同谋“的作用,进而调节了肿瘤初级和次级淋巴器官的活动,并调节肿瘤微环境(TME)的免疫成分达到调节肿瘤免疫的作用。微生物在肿瘤的诊断及治疗等应用领域也有较好的前景,但是由于污染、重复性差及患者*性等问题严重制约了其发展,因此进一步明确微生物-免疫-肿瘤之间的关系对于微生物安全有效的应用于肿瘤领域极其重要,且这也将成为未来肿瘤研究的热点之一。

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