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「HCare」Vol.7，我们介绍免疫系统的“神助攻”——新抗原。
一种叫做“新抗原”（neoantigen）的疗法成为了对抗肿瘤的热门新方法。它是一种利用仅在肿瘤组织中表达的新抗原刺激免疫系统产生特异性免疫反应，提高免疫系统攻击肿瘤的能力。
如果把我们自己的身体比作一个城市，无时无刻面临着一群肉眼难以观察到的病原体的入侵。他们中的绝大多数都能够被我们的“城墙”皮肤与粘膜隔绝，少数能够突破屏障进入机体，但也能被在体内不断巡逻的“警察”免疫系统识破。
特异性免疫，像是警察系统里“专案组”，能够特异性地针对一种病原体高效快速响应。当一个病原体进入体内之后，会被免疫细胞检查抗原，如果被识别为未知的抗原，非特异免疫系统会将病原体清除。在非特异免疫系统与病原体斗争的同时，会将病原体的信息递送到淋巴系统，成立专案组。产生针对细胞的效应T细胞和产生抗体的浆细胞，能够特异地对抗原做出反应，并能够在响应后产生记忆细胞，以应对病原体的下一次入侵。
识别敌我，是免疫系统作为警察最重要的技能。在免疫细胞T细胞和B细胞成熟的过程中，会经历两次筛选：阳性选择（positiveselection）筛选出对于抗原能够有足够响应的细胞，确保产生的免疫细胞能够正常工作；阴性选择（negativeselection）筛选掉对自身抗原具有响应的免疫细胞，确保免疫细胞不会对我们自己的细胞产生攻击。
这就像警犬选拔中，既需要淘汰过于胆小的，也需要淘汰过于激动的，而保留最能服从命令的狗狗。免疫系统能够通过识别抗原产生免疫记忆，这也成为了人类使用修改过的病原体作为作为疫苗，提高特异性免疫力的机理。如果免疫系统错误地将原本不应该被攻击的蛋白识别为抗原，并对其发动攻击，这样会造成自身免疫疾病，严重的会危及生命。因此，当免疫细胞识别到自身抗原时，会降低甚至不会攻击响应细胞，机体不会因为免疫细胞的暗杀无辜而陷入混乱。
但是，如果病原体是我们自己的细胞发展而来的，那该怎么办呢？
肿瘤细胞是源自于正常的细胞，我们自己的细胞会“变坏”插画师｜雾岛月阳肿瘤正是我们自己身上的细胞的基因出现了程序错误，从而不受限制的恶性增殖的结果。由于肿瘤本身源自于机体内的细胞，肿瘤细胞和其他正常的体细胞非常相似，更不容易被免疫系统发现，因此肿瘤的存在对于免疫系统是一个巨大的挑战。
有时候，恶性增殖的细胞自己也会漏出马脚被免疫细胞捕获，形成针对肿瘤的特异性免疫；肿瘤细胞也会通过自有的免疫调控抑制免疫系统，或者是免疫逃逸，躲避免疫系统的追杀。肿瘤细胞和免疫细胞开始了无尽的猫鼠游戏：很多情况下免疫系统能够占据优势，悄无声息的清理掉肿瘤（这也是为什么医生会给良性肿瘤患者建议观察而不是采取治疗）；有些情况下，狡猾的肿瘤细胞能够逃脱甚至偷袭免疫系统，免疫系统在恶性肿瘤面前无能为力。
我们能不能够给免疫系统来一个“神助攻”，提高免疫系统对肿瘤细胞的针对性，给肿瘤神来一击呢？
新抗原是对肿瘤细胞下的“通缉令”，指导免疫细胞对肿瘤细胞定向攻击插画师｜雾岛月阳答案是肯定的。“新抗原”（neoantigen）正是我们给肿瘤额外下达的通缉令，简化了免疫系统在茫茫细胞中发现异常的步骤，让免疫系统更加快速的对肿瘤细胞进行针对性攻击。
肿瘤细胞的形成是由于自身基因突变，突变的基因使得原本控制细胞规律性增值的程序被打破，细胞开始不受控制的恶性增殖，威胁机体的正常运转。基因突变是随机产生的，肿瘤细胞并不会有意识的突变掉制约自身增殖的基因，而是突变了癌相关基因之后，细胞在增殖上具有明显的优势，具有增殖优势的细胞反过来进一步促进基因突变。癌细胞像贪吃蛇一样通过基因优势不停地繁殖，又通过繁殖来提高自身优势。这也意味着，正常细胞发展为肿瘤细胞的过程中，也会有许多与癌不相关的基因被突变，这些基因的突变很大概率会导致细胞膜上出现和其它正常细胞完全不一样的蛋白，虽然这些突变的蛋白对于肿瘤细胞并没有太大帮助，却是能够特异性识别肿瘤的关键点。
传统的肿瘤免疫靶点聚焦在肿瘤相关基因所决定的蛋白，这些靶点很多情况下是原本正常的膜蛋白发生过表达或者简单突变，免疫细胞很容易将他们和正常蛋白混淆。我们不能通过肥瘦来判断一个人身上是否藏有炸弹，也许他只是平时可乐喝多了一点。如果一律攻击，大量正常细胞死亡，会给患者造成严重的免疫反应威胁生命；如果部分放过，一些狡猾的肿瘤细胞就能够有机会逃脱，免疫系统由于抗原特异性不足而陷入两难。
这时，如果我们能够将患者肿瘤中具有高度特异性识别作用但不一定与肿瘤相关的蛋白作为抗原，像安检仪一样识别藏在肿瘤身上的特征，就能够指导免疫系统针对性的攻击癌细胞。相比于传统肿瘤相关抗原（TumourAssociatedAntigens，TAAs），这些由肿瘤细胞基因突变得来的具有高度特异性的抗原被称作“新抗原”（Neoantigen）。
新抗原通过基因测序等手段，鉴别并分离出肿瘤组织区别于正常组织的突变特征，通过向患者递送这些未经胸腺阴性筛选的多肽抗原或编译抗原信息的RNA，刺激免疫系统产生能够针对肿瘤细胞的特异性免疫，从而像疫苗一样强化患者对于肿瘤组织的免疫响应。
由于肿瘤细胞依然具有大量和正常细胞相同的特征，且每种类型的肿瘤发生的突变并不相同。我们首先将患者的组织样品提取DNA/RNA，通过全外显子（WES）和转录水平（RNA）测序，通过生物信息学手段辨别肿瘤的特异性特征。再根据不同特征抗原的人类白细胞抗原（HLA）的亲和力强弱选择能够刺激免疫响应的候选抗原序列，诱导产生抗原多肽。最后在体外确定T细胞对于突变抗原的免疫原性，保证筛选的特异性抗原能够激活免疫反应。
对于某一类型的肿瘤来说，肿瘤细胞的突变能够存在一些共性，也能够存在相同的表面抗原特性。即使患者个体之间存在差异，这些共有的特征依旧能够有效的针对肿瘤。因此，对在测序后合成短基因串联序列的RNA进行免疫原性分析，或者通过数据库和文献挖掘，也是获得新抗原的有效手段。
这样一来，免疫系统就能轻松的找到藏在身体里的肿瘤细胞。即使狡猾的肿瘤细胞能够通过免疫系统负调控机制遏制了免疫系统的靶向进攻，我们依旧可以通过PD-1等细胞免疫抑制机制疗法解除抑制，对肿瘤细胞发动多重攻击。同时，针对肿瘤抗原的免疫记忆能够较长时期的存在于患者体内，免疫系统能够持续侦测肿瘤细胞的再次扩增，更好的避免肿瘤的复发。
华大基因旗下的华大吉诺因在年初宣布自己的“靶向新生抗原自体免疫T细胞注射液”临床试验申请已得到许可，成为了国内首个被批准开展注册临床试验的肿瘤新生抗原细胞治疗药物，打响国内肿瘤新抗原药物治疗的第一枪。
现在，还有有数十个新抗原疫苗的临床试验展开，包括针对黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等较为常见的肿瘤的试验。21世纪的第三个十年，细胞治疗、免疫疗法、基因测序、脑机接口等曾经只出现在构想中的技术逐步走向现实。高瓴积极布局肿瘤精准治疗企业，将新兴疗法从实验室带到临床，让更多的患者能够享受到生物医药技术的发展带来的健康红利。
参考资料：
[1]首个新抗原细胞治疗产品IND批件背后，华大吉诺因横跨双领域走入国内前列.郝翰.动脉网.