年6月25日，第六届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第二届血液转化和创新论坛隆重召开，医院血液科江倩教授分享了“Ph+ALL诊治进展”，医学界血液频道综合整理，以飨读者。
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改善Ph+ALL预后
普纳替尼能够带来多少获益？
Ph染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人ALL的常见类型，带有标志性遗传学异常——t（9；22）（q34；q11）染色体易位及BCR-ABL融合基因。由于Ph+ALL治疗缓解期短、易复发，因而在酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）问世前，其治疗较为棘手，预后较差。TKIs的诞生，突破了Ph+ALL的治疗瓶颈，也为患者带来了新的治疗希望。
●第三代TKIs治疗BCR-ABL1TI突变ALL一项临床试验入组了例在~年间首次接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的Ph+ALL患者，所有患者在移植前均进行BCR-ABL1激酶突变检测。例患者（38%）检测到BCR-ABL1突变，其中82%为TI突变。中位随访31个月，71%伴TI突变患者既往曾接受达沙替尼治疗。根据多因素分析显示，伴TI突变的患者总生存（OS）更短，复发率更高。
图1：TI突变患者、非TI突变患者、无突变患者接受allo-HSCT后的OS、累积复发率和非复发相关死亡率
“对于大多数BCRABL1激酶的突变类型，二代TKIs（如达沙替尼）即能发挥较好疗效，但对于伴TI突变的Ph+ALL而言，不仅二代TKIs无法克服，即便是allo-HSCT也鲜有可观疗效。”江倩教授补充道：“三代TKIs普纳替尼可有效针对TI突变，极大地改善伴TI突变Ph+ALL患者的生存情况。遗憾的是，由于目前该药在国内不可及，因而临床应用困难。对于这类患者，在无法使用三代TKIs治疗的情况下，即使进行了移植治疗，其效果依旧差强人意。”
●第三代TKIs治疗伴其他突变的ALL
另一项研究表明，普纳替尼联合hyper-CVAD（大剂量环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）治疗IKZF1缺失驱动的低危型Ph+ALL患者，其5年OS和无事件生存（EFS）的比例分别为96.0%和92.0%，效果较为可观，但该方案对IKZF1缺失驱动的高危型患者疗效显著差于低危患者。而二代TKIs达沙替尼联合hyper-CVAD无论应用于高危或低危型患者，效果均不能令人满意。另外，治疗三个月后，患者的微小残留病变（MRD）状态也是影响患者OS的独立因素，MRD阳性往往提示预后不佳。
江倩教授
目前Ph+ALL重要的治疗选择是TKIs，特别是新一代TKIs联合化疗，其中三代TKIs普纳替尼不仅可以克服BCRABL1激酶区的TI突变，还包括二代TKIs难以奏效的遗传学改变，如IKZF1缺失驱动的低危型Ph+ALL患者，然而其对于IKZF1缺失驱动的高危型患者疗效与二代TKIs达沙替尼相似。综合而言，普纳替尼可以作为Ph+ALL治疗的优先选择，但在遇到伴IKZF1缺失驱动的高危型患者（特别是治疗3个月后MRD仍呈阳性）时，仍应考虑异基因造血干细胞移植。“
图2：普纳替尼vs.达沙替尼联合hyper-CVAD治疗伴IKZF1缺失Ph+ALL的OS和EFS
另一项伊马替尼/达沙替尼/普纳替尼联合hyper-CVAD治疗新诊断Ph+ALL患者（N=）的研究也证明了高代TKIs的优越性。84例在3个月时获得完全分子学缓解（CMR）的患者中，44例（53%）为普纳替尼治疗组患者，且获得了更长的OS（p=0.）与EFS（p=0.）。
图3：伊马替尼vs.达沙替尼vs.普纳替尼联合hyper-CVAD治疗新诊断Ph+ALL的OS与EFS
江倩教授
普纳替尼使患者有更多机会在早期获得CMR，并显著改善了患者结局。从药物的角度看，普纳替尼是唯一影响疾病进展与死亡的因素。值得注意的是，无论使用哪种TKIs，只要早期获得了CMR，之后是否接受allo-HSCT，都能获得较好的生存结局，两者无显著的生存差异。”
图4：获得早期CMR后，接受或不接受allo-HSCT的患者EFS和OS
那么Ph+ALL患者获得缓解后，是持续服用TKIs还是停药呢？对此，江倩教授表示：“目前尚无定论，还需进一步研究。但有结果表明，即使停药后复发，只要重新启动TKIs治疗，依然能获得不错的生存效益。”
维奈克拉颇具潜力
增强TKIs抗癌能力
不仅是TKIs，BCL2抑制剂应用于Ph+ALL也颇具治疗潜力。江倩教授说道：“在Ph+ALL细胞系中，BCL2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）可增强所有TKIs药物的抗肿瘤活性，包括非ABL1抑制剂；动物模型研究得出：BCL2抑制剂联合MCL1抑制剂在Ph+ALL细胞系表现出强大的活性，与Dasatinib单药或联合BCL2抑制剂效果相同，且耐受性较好。
图5：维奈克拉、MCL1抑制剂、TKIs单药或两两联合对ALL细胞系的抗癌效果值得注意的是，BCL2抑制剂不仅在体外/动物模型实验结果中证实了疗效。目前，相关BCL2抑制剂治疗Ph+ALL的小样本临床试验也传来了喜讯。
江倩教授
在年美国血液学协会（ASH）年会上，一项普纳替尼联合维奈克拉治疗复发难治性（R/R）Ph+ALL的I/II期临床试验早期结果显示，在9例R/RPh+ALL患者中，5例（56%）获得了CR或CRi，4例（44%）获得了CMR。虽然该研究入组病例较少，但仍显示出了维奈克拉的治疗潜力。”
图6：普纳替尼联合维奈克拉治疗R/RPh+ALL临床结果
Blinatumomab表现出色，
弥补TKIs不足
江倩教授还分享了Ph+ALL领域的免疫治疗进展，“免疫治疗在TKIs的基础上，为Ph+ALL患者治疗带来了更多的希望，其中以Blinatumomab为典型代表。”
关于Blinatumomab在Ph+ALL治疗中的最新表现，江倩教授总结如下：
1.对于TKIs耐药、曾使用过多种TKIs，效果仍不理想的R/RPh+ALL患者，Blinatumomab单药治疗仍可使患者的CR/血液学完全缓解（CRh）比例达到36%。
2.对于初治Ph+ALL患者，Blinatumomab联合达沙替尼无化疗治疗方案疗效显著：完全缓解率98%，诱导治疗结束后（Day85），29%患者获得分子学反应，Blinatumomab巩固2周期后，这一比例上升至60%，并随着后续治疗持续上升患者，估计的36月的OS及EFS比例分别为80%和71%。
3.Blinatumomab联合普纳替尼的回顾性研究显示：26例R/RPh+ALL患者，中位OS为20个月，中位EFS为15.3个月，其中23例患者获得CMR，并且后续无需进行allo-HSCT。另一项来自MDACC的II期研究，Blinatumomab联合普纳替尼治疗Ph+ALL的临床研究显示，96%患者获得了CR/CRp，79%患者获得了CMR，所有初治患者均未接受移植，中位达CMR时间1个月，患者1年OS比例为93%，1年EFS比例为76%。
最后，江倩教授对Ph+ALL未来治疗趋势做了展望：“目前Ph+ALL的标准治疗方案是TKIs联合化疗；对于难治复发的患者，则采用造血干细胞移植或免疫治疗作为挽救治疗。
我相信在未来的临床实践和研究方向中，免疫治疗联用TKIs，特别是更高代、更安全的TKIs，将成为Ph+ALL患者的优先治疗选择。而对于一些特殊类型患者，如IZKF1缺失突变型，临床研究者仍需针对性地探索更多药物治疗，比如维甲酸类等。
我们期待未来Ph+ALL的治疗中有更多更好的靶向药物和免疫治疗药物不断涌现。”
专家简介江倩教授教授、博士生导师国家血液系统疾病临床医学研究中心医院血液科、北京大学血液病研究所主任医师国际CML基金会（iCMLf）国家代表委员会成员中华医学会血液学分会委员、白血病-淋巴瘤学组副组长北京医学会血液学分会主任委员中国医药教育协会血液学专委会副主任委员、白血病分会主任委员中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会(学组)第一届委员会委员人文医学组组长中国老年医学学会血液学分会白血病学术工作委员会副主任委员LeukemiaResearch、《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《临床血液学杂志》编委主持国家自然科学基金3项，以第一作者或通讯作者在Blood和Leukemia等国外期刊以及《中华血液学杂志》等国内核心期刊上发表文章90余篇点击下方,