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TUhjnbcbe - 2021/9/6 16:35:00

PrognosisandriskstratifificationofperipheralT-celllymphomas

整理:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)与B细胞淋巴瘤相比,标准化疗预后差。既往使用较多的基线临床风险预测模型通常仅有预后价值,而对临床决策无太大指导意义。组织类型、分子机制、CD30检测有助于区分不同危险分层患者。基线、中期及治疗结束PET/CT以及基线肿瘤代谢体积也具有一定预后价值。微小残留病灶如细胞游离DNA(cfDNA)、T细胞基因受体(TCR)测序也有望成为预后分子标志物。近期,一篇发表在SeminarsinHematology杂志题为“PrognosisandriskstratifificationofperipheralT-celllymphomas”的综述对PTCL的预后分层进行了综述。特邀中国科学院血液学研究所易树华教授向您深入解析PTCL的预后分层。

本文要点

1.PTCL生存现状

2.PTCL预后因素

易树华教授医学博士副主任医师硕士研究生导师

中国医院(血液学研究所)国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任医师硕士研究生导师中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长中国免疫学会血液免疫分会委员天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员天津市抗衰老协会第一届委员天津市中西医结合学会专业委员会青年委员.2-.9美国MDAnderson癌症中心访问学者.9-.1美国CityofHope国家医学中心博士后以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇,综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识(和年版)》,《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(年版)》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识(年版)》。副主编论著1部,参编论著3部。主持国家自然科学基金2项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项。

PTCL生存现状

PTCL是一组罕见的高度异质性的系统性非霍奇金淋巴瘤(NHL),在美国占所有淋巴瘤类型的不到10%。常见的几种亚型大约占75%,包括PTCL,非特指型(PTCL-NOS),PTCL伴滤泡辅助T细胞表型(PTCL-TFH)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、ALK+系统性间变大细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK-ALCL,占比分别为25%、7%、16%、6%和11%。多数亚型的中位发病年龄65岁,ALK+ALCL中位发病年龄35岁。PTCL预后差,5年总生存(OS)、CHOP和CHOP样化疗无失败生存(FFS)仅32%和20%。自体造血干细胞移植(ASCT)有望改善预后,对化疗敏感并行ASCT患者的5年无进展生存(PFS)约45%。BV的问世为CD30+PTCL的治疗和生存带来了全新突破,与CHOP相比,BV-CHP可显著延长PFS和OS,CD30表达>10%的CD30+PTCL患者,一线BV-CHP治疗的中位PFS为48个月,而CHOP治疗的中位PFS仅28个月。同时,BV-CHP可降低34%的死亡风险,这一研究结果促使BV获批联合化疗用于CD30+PTCL的一线治疗。进一步探索哪些患者能从中明显获益的研究正在进行,包括组织亚型、分子学分类以及临床预后风险评分等层面。同时,PET/CT和MRD的发展也有望更好地识别患者以及指导临床决策。

PTCL预后因素

●组织类型

PTCL不同亚型预后不同,其中ALK+ALCL对一线化疗反应最好。ALK+ALCL患者接受CHOP样方案的5年OS可长达79%,而ALK-ALCL、PTCL-NOS和AITL的5年OS仅27%~31%,可能与ALK+ALCL多为年轻患者(中位年龄34岁)以及国际预后指数评分(IPI)低危、JAK/STAT通路活化有关。BV前时代,ALK-ALCL5年FFS和OS分别为36%和49%,明显优于AITL和PTCL-NOS患者(5年FFS:20%,5年OS:32%)。AITL患者预后与PTCL-NOS相当。BV的问世及一线应用显著提高了CD30+PTCL患者的预后,尤其是ALCL患者。因此,CD30表达是一项重要的组织学和预后指标。系统性ALCL几乎%表达CD30,PTCL-NOS中CD30的表达率约58%,AITL中约63%,成人T细胞白血病/淋巴瘤中约55%。ECHELON-2研究中,BV-CHP多用于ALK+ALCL及ALK-ALCL患者,BV-CHP也因此成为ALCL患者的一线治疗,并显著提高了ALCL患者的预后。

PTCL-NOS大约占PTCL的1/3,PTCL中表达至少2种TFH相关抗原的患者被归类为PTCL-TFH患者,包括CD/PD1、CD10、BCL6、CXCL13、ICOS和CXCR5。PTCL-TFH个AITL均起源于成熟TFH细胞,突变谱相似。NK/T细胞淋巴瘤(NKTL)具独特临床特征,亚洲和南美发病率较高,与EB病*(EBV)感染有关,通常累及鼻腔和鼻咽部。NKTL的治疗有别于PTCL其他亚型。

●分子学分层

分子学因素对PTCL的预后具有一定参考意义。ALK-ALCL患者中约30%检测到DUSP22重排,8%检测到TP63突变,对预后有一定影响。部分研究认为DUSP22重排患者预后较好,与ALK+ALCL患者相当,5年OS可达90%,可不行ASCT;TP63突变患者预后差,5年OS仅17%。部分研究发现DUSP22重排ALK-ALCL患者预后仍差于ALK+ALCL患者。部分学者表示DUSP22重排和TP63突变可作为危险因素权重,用于预判巩固性ASCT的获益潜能。BV时代,DUSP22重排的重要性尚不明确。

图1PTCL的病理和分子预后因素

30-50%的PTCL较难进一步细分亚型,突变谱和基因表达谱芯片(GEP)可帮助区分PTCL不同类型,将PTCL-NOS重新分类。Iqbal等检测了例PTCL患者的GEP,基于基因演化将其分为四种亚型,包括PTCL-GATA3、PTCL-TBX21、PTCL-TFH以及不能分类型。GATA3表达患者5年OS差于TBX21表达患者(19%vs38%)。PTCL-TFH患者中TET2、DNMT3A、RHOA突变率较高,与AITL突变谱相似。AITL中与P53、细胞*T细胞和单核/树突细胞相关基因表达患者预后差,有生发中心B细胞相关基因表达患者预后较好。

TCR重排在PTCL中有一定预后参考价值,在治疗过患者的外周血和骨髓中可检测到TCR重排患者完全缓解(CR)率较低,中位OS明显缩短(12.8个月vs30.0个月)。I-III期可检测到TCR重排患者预后与IV期患者相似。

●临床预后分期系统

IPI较常用于NHL患者。PTCL中,IPI对OS和PFS有一定预后价值,但部分IPI低危患者预后也较差。PTCL预后指数(PIT)同样存在不足,PIT结合Ki-67的改良PIT(mPIT)优于PIT评分。T评分从血清白蛋白、体能状态、年龄和中性粒细胞绝对计数将PTCL分为3种危险分层,预后价值优于既往模型。现有的预后模型均对治疗决策无较大指导意义。

●PET/CT

PET/CT在PTCL中具有一定的预后指导作用。回顾性分析显示,PET图像敏感性达86%,特异性达%,对非皮肤结外病灶的敏感性高达95%。但对PTCL骨髓受累敏感性不佳,基线时不能取代骨髓活检。Lugano标准中将PET/CT中的淋巴瘤病灶FDG摄取值与正常组织对比,并采用1-5分法区分。RECIL标准中采用最大三个靶病灶的长径之和评估肿瘤负荷。总肿瘤代谢体积(TMTV)也是评估肿瘤负荷的一种方法,基线TMTV高与PFS差有关。

中期PET/CT在PTCL中的预后价值仍存在争议,多数研究发现中期PET/CT阳性与PTCL预后差有关。研究显示CHOP样化疗联合ASCT巩固患者中,中期PET/CT阳性与无事件生存(EFS)和OS差有关。PET缓解情况及TMTV联合与两者单独相比可能具有更高预后价值。中期PET/CT可作为患者能否从计划性巩固ASCT中获益的预测工具。

●MRD

MRD监测手段包括循环肿瘤DNA(ct-DNA)、多色流式、免疫球蛋白高通量测序和TCR。与弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)不同,ct-DNA在PTCL中作用有限。少数研究表明二代测序检测的ct-DNA阳性可提前预测异基因移植后疾病进展,且移植后检测到ct-DNA与PFS较差有关。AITL中检测G17VRHOA具有一定预后参考。此外,也有部分研究在探索TCR重排在PTL中作为MRD的参考价值。

●免疫调节受损

肿瘤微环境和系统性炎症在PTCL发病发展中发挥一定作用。研究显示AITL中中性粒细胞/淋巴细胞计数比值有一定预后价值。研究显示,Toll样受体5(TLR5)、PD-L1、可溶性IL-2Rα、IL-1RA具有一定的预后作用。

参考文献

MaryKateMalecek,NehaMehtaShah.PrognosisandriskstratifificationofperipheralT-celllymphomas.SeminarsinHematology.58():70–77.

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