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摘要
虽然基于免疫的治疗在多种癌症类型中被证明是有效的，但是也只有一部分患者对包括PD-1和CTLA-4在内的免疫检查点阻断治疗有反应。因此，更好地理解癌症免疫的关键组成部分是必要的。T淋巴细胞是肿瘤微环境中的一个关键元素，在决定免疫监视的有效性方面起着关键作用。这篇综述将描述T细胞亚群在不同癌症组织中的促肿瘤和抗肿瘤作用；细胞*性T细胞和Th1细胞作为主要的抗肿瘤亚群的核心作用；Th2、Th17和T调节细胞所表现出的矛盾作用；新兴的Th9细胞在癌症免疫中的有利作用。综述还将回顾这些细胞进行运作的主要机制，力求精准定位可能作为潜在治疗靶点的路径，以便对癌症的免疫应答予以积极影响并改善患者的临床预后。
缩写
ALCL,Anaplasticlarge-celllymphoma：间变性大细胞淋巴瘤；
AML,Acutemyeloidleukemia：急性髓样白血病；
ATCL,AdultT-cellleukemia：成人T细胞白血病；
CCL,Chemokineligand：趋化因子配体；
CCR,Chemokinereceptor：趋化因子受体；
CD8+TEM,CD8+Teffectormemorycells：CD8+T效应记忆细胞；
Cd8+Tc9,CD8+Tcytotoxic9：Cd8+T细胞*9；
CLL,Chroniclymphocyticleukemia：慢性淋巴细胞白血病；
CRC,ColorectalCancer：结直肠癌；
CTL,CytotoxicTlymphocyte：细胞*性T淋巴细胞；
CTLA-4,CytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4：细胞*性T淋巴细胞相关抗原4；
CXCL,ChemokineLigand：趋化因子配体；
DC,Dendriticcells：树突状细胞；
HD,Hodgkinlymphoma：霍奇金淋巴瘤；
ICOS,InducibleT-cellCOStimulator：诱导型T细胞共刺激因子；
IRF1,Interferonregulatoryfactor1：干扰素调节因子1；
LAG-3,Lymphocyte-activationgene3：淋巴细胞活化基因3；
MAPK,Mitogen-activatedproteinkinase：丝裂原活化蛋白激酶；
MM,multiplemyeloma：多发性骨髓瘤；
NK,NaturalKiller：自然杀伤细胞；
NKT,NaturalkillerT：自然杀伤T细胞；
PD-1,Programmedcelldeathprotein1：程序性细胞死亡蛋白1；
PD-L1,Programmeddeathligand1：程序性死亡配体1；
PolyI:C,Polyinosinic-polycytidylicacid：聚肌苷酸；
ROR??,Retinoic-acid-receptor-relatedorphanreceptorgamma：维甲酸受体相关孤儿受体γ；
STAT,Signaltransducerandactivatoroftranscription：信号转导子和转录激活子；
T-bet,T-boxexpressedinTcells：表达于T细胞的转录因子；
TCR,Tcellreceptor：T细胞受体；
TGF,Transforminggrowthfactor：转化生长因子；
TIL,Tumorinfiltratinglymphocyte：肿瘤浸润淋巴细胞；
TIM-3,T-cellimmunoglobulinmucin-domain-3：T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3结构域；
TME,Tumormicroenvironment：肿瘤微环境。
1简介
肿瘤细胞的孕育和成长与基因突变的积累有关，突变激活了癌基因的驱动因素，并增加了其遗传多样性，从而使癌细胞群体具有选择性优势和进化适应性。然而，肿瘤细胞在遗传上越远离健康细胞，其免疫原性就越大，就越容易被免疫成分认定为“非自我”。在肿瘤的不同的阶段，肿瘤细胞会表达多种不尽相同的特异性的蛋白质，包括微生物蛋白、融合蛋白、过度表达蛋白或突变蛋白，可通过不同的免疫成分检测到。这些肿瘤抗原虽然能够被检测到，但是机体针对其做出的免疫反应往往不足以实现肿瘤的逆转。加入免疫佐剂可以促进局部炎症，并诱导后续抗肿瘤免疫，在某些肿瘤的早期阶段这种现象尤著。例如，浅表性膀胱癌的标准治疗包括手术切除肿瘤后局部注入活的卡介苗（BCG），在大多数患者中，BCG可引起有益的局部炎症及有效的抗肿瘤免疫反应且副作用较小。
原始T细胞可分化为不同的特异性T细胞亚群，产生特定的细胞因子并表现出不同的效应器功能，从而针对不同种类病原体或其他危险（包括癌细胞）形成特异性的免疫应答。特异的T细胞亚群是存在于肿瘤微环境（TME）中的一种主要免疫细胞类型，占肿瘤浸润细胞的10%，位于肿瘤区域及其边缘浸润区（图1）。CD8+CD45RO+记忆性T细胞具有杀伤肿瘤细胞的能力，在包括结直肠癌和肺癌在内的多种肿瘤类型中与良好的预后有明显的相关性。Th1细胞是另一种存在于肿瘤区域的重要细胞类型，它们参与控制吞噬细胞中的病原体，产生促炎症细胞因子IFN-γ和IL-2，在几种癌症类型中与良好的预后相关。Th2和Th17细胞是另外两个在TME中发现的主要T细胞亚群。Th2细胞辅助B细胞并参与细胞外寄生虫免疫，产生抗炎性细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13；Th17细胞参与抗菌免疫，其产生的促炎性细胞因子主要包括IL-17A、IL-17F和IL-22。尽管这两种细胞类型总体上是促肿瘤细胞，但它们在某些肿瘤中也显示出抗肿瘤反应，如乳腺癌中的Th2细胞和食管癌中的Th17细胞。Treg细胞主要产生免疫抑制性细胞因子，包括IL-10和TGF-β，并通过细胞接触来介导免疫细胞的抑制。在肿瘤免疫的背景下，肿瘤中Treg细胞的存在主要与卵巢癌、胰腺癌和乳腺癌的不良预后相关。Th9细胞构成了一个有趣的新兴亚群，它主要与包括黑色素瘤在内的实体瘤的良好预后有关。
本文回顾了TME中不同T细胞亚群的作用以及与肿瘤进展相关的主要的科学发现。下面将讨论这些细胞的作用机制，并指出潜在的治疗靶点，这将有助于改善抗肿瘤免疫反应。
图1肿瘤微环境中主要的T细胞亚群的存在和作用：(A）主要的T细胞亚群存在于肿瘤微环境中，并且与肿瘤的消退和/或进展相关；(B）这些主要的T细胞亚群在癌症免疫中的具体作用。DC：树突状细胞，NK：自然杀伤细胞，M1：1型巨噬细胞，M2：2型巨噬细胞。
T细胞亚群
●肿瘤相关免疫功能
CTL
●肿瘤细胞溶解
●细胞*性颗粒释放（穿孔素、颗粒溶素和颗粒酶）
TH1
●启动并增强CTL细胞功能
●招募CTL、NK和1型巨噬细胞到达肿瘤部位
TH2
●通过抑制IL-10依赖性DC细胞对Ag的加工和提呈抑制抗肿瘤免疫
●IL-5依赖性促肿瘤作用
●通过向瘤床募集IL-4和IL-13依赖性嗜酸性粒细胞和巨噬细胞清除肿瘤
●通过IL-4介导Treg向抗肿瘤Th9亚群转化
TH9
●促进TME招募DC细胞及其存活
●促进CTL细胞的分化
●抑制癌细胞转移
TH17
●通过促血管生成因子和促炎性因子的作用促进血管生成和肿瘤生长
●抑制CD8+CTL细胞对于肿瘤部位的浸润
●通过募集DC细胞和启动肿瘤特异性CTL细胞增强抗肿瘤免疫
Treg
●抑制效应T细胞介导的抗肿瘤功能
●上调CTLA-4和PD-1
●通过分泌IL-10来抑制TH17细胞的促瘤作用
●通过分泌IL-10刺激CTL调控肿瘤生长
图1B译文
2决定抗肿瘤免疫应答发生发展的因素
有效的抗肿瘤免疫反应的发生发展取决于多个因素，包括肿瘤的内在特性，如细胞表面分子、分泌蛋白和免疫修饰细胞因子；与宿主有关的因素，如遗传、年龄、病*感染、肠道菌群、日光照射和使用药物，都可能是决定性的；免疫细胞和可溶性因子的性质也至关重要，它们决定了对肿瘤抗原的免疫反应类型。上述这些因素的参与将引起炎症反应或耐受性免疫反应。
对TME的临床分析揭示了癌症患者存在三种主要的免疫表型：免疫沙漠表型、免疫排斥表型和免疫炎症表型。免疫沙漠表型的特征是肿瘤实质和/或间质中缺乏T淋巴细胞，微环境中可能存在髓样细胞，但通常是非炎症性的，难以产生充分的免疫反应。肿瘤内肿瘤抗原特异性T细胞的数量较少似乎是这种表型的主要限制因素。临床上，这种表型的患者对PD1/PDL-1通路阻断治疗的反应很差。其次，免疫排斥表型的特征是TME内有大量的免疫细胞。但这些细胞被保留在肿瘤细胞周围的基质中，不能到达肿瘤实质与肿瘤直接接触。在应用PD-1通路阻断后，可以观察到T细胞的增殖，但不能浸润到肿瘤当中去。在这种情况下，免疫细胞如何通过基质迁移到肿瘤是限制性步骤。第三，在具有炎性表现的肿瘤当中，可以检测到各种免疫细胞的浸润，包括不同的T细胞亚群、抑制性B细胞、NK细胞、NKT细胞和髓源性抑制细胞。这表明在TME中曾经发生过免疫反应，然后很可能已经被抑制。在这种环境下，一些具有特异性抑制作用的免疫细胞和肿瘤细胞可以通过多种途径对抗肿瘤免疫产生抵抗作用，PD-1/PD-L1就是其中的一种途径，对其进行特异性阻断可以成功地激活肿瘤免疫从而抑制肿瘤生长，但也不是所有的患者都有反应。因此，TME中存在免疫细胞是抗肿瘤免疫反应的必要条件，但还不足以将其有效触发。
3T细胞亚群在肿瘤免疫中的作用
TME由几种类型的非免疫细胞和免疫细胞组成（图1），这些细胞能够影响肿瘤的生长，T细胞构成了这一细胞群中的一种主要细胞类型。胸腺是T细胞成熟的场所，在这里，原始的T细胞具有了抗原特异性TCR。树突状细胞（DC）能够识别病原体或其他危险分子，如肿瘤相关抗原，并将这些信息作为一种唯一而特异的信号传递给次级淋巴器官中的T细胞。有两类关键的T细胞值得