NK细胞全称自然杀伤细胞（NaturalKillerCell），具有细胞*性效应和免疫调节双重功能，好比人体内的“宪兵”，充当着警察的角色。NK细胞是人体抵御感染或异常细胞的第一道防线，能对身体内各种病原体迅速做出反应，通过识别自体MHCI分子的训练后获得区分“敌我”的能力。
NK细胞有一个显著的特性——广谱抗癌性。NK细胞不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性，尤其是当机体中的T细胞和B细胞免疫功能低下时，NK细胞的效果就更加显著了。与T细胞相比，NK细胞的抗原谱更宽，亲和力更高，免疫应答快速，另外NK细胞无记忆不引起自身免疫损伤。研究表明，NK细胞在没有抗原预敏感的情况下，可以快速直接杀伤转化细胞，具有巨大的肿瘤免疫治疗潜力。目前，NK细胞已被广泛应用于造血系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）和实体肿瘤（如黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤）的临床治疗研究中。年9月15日，《NatureReviewsClinicalOncology》上的综述重点介绍了基于NK细胞及其辅助性疗法的人类癌症治疗方法，并认为基于NK细胞的疗法正在成为一些癌症安全有效的治疗方法。这篇综述还指出，与T细胞疗法相比，NK细胞疗法具有一些潜在的优势，包括安全性更易于管理以及应用限制更少，如无需自体细胞，“现货式”产品发展的机会大。NK细胞来源十分广泛，可以来自外周血、围产组织以及多能干细胞。基于NK细胞的免疫疗法主要有两种路径，一种是NK细胞回输治疗以补充NK细胞的缺陷，另一种是使用抗体类药物恢复体内NK细胞的功能。下面从基础生物学的角度来解读NK细胞是如何抗肿瘤的。1NK细胞的基础生物学NK细胞来源于CD34+共淋巴祖细胞。据估计，NK细胞的半衰期大约为7~10天，它占人类外周血淋巴细胞总数的10-15%，也存在于脾脏、肝脏、肺、骨髓和淋巴结中，它们通过与DC细胞（树突状细胞）的相互作用发挥关键的免疫调节功能。NK细胞是第一组固有淋巴样细胞的典型成员，聚集在一起，以获得分泌IFN-γ的能力。终末分化的NK细胞缺乏B淋巴细胞（CD19-）和T淋巴细胞（CD3-）的表型标记，CD56是NK细胞特征的标志。通常，它们被区别出来从其大小，以及含有穿孔素和颗粒酶的细胞质颗粒，这是NK细胞杀伤活性的重要效应。NK细胞根据CD56的表达水平被进一步区分：dim和bright。CD56dim是一种完全成熟的NK细胞，占外周血NK细胞的90%，主要起介导细胞*性的作用；另一方面，CD56Bright是一种不成熟的细胞因子产生的细胞。NK细胞缺乏基因重排抗原受体，但仍能识别和直接裂解异常细胞，无需事先致敏。这是通过在NK细胞表面表达的一组成熟而独特的受体来实现的，这些受体通过与被感染和恶变的细胞上的配体相互作用而激活。虽然配体仍未完全表征，但NK细胞受体的分类依据其作用：激活、抑制和混合功能。它们还表达细胞因子受体，包括IL-2R、IL-4R、IL-10R、IL-12R、IL-15R、IL-18R和IL-21R等，以及TGFβR。下图概述了NK细胞活动的主要受体。激活受体，包括天然细胞*性受体，由NKp30、44和46组成。NKp30识别带B7-H6肿瘤抗原，NKp44结合病*血凝素和血凝素神经氨酸酶以及其他肿瘤相关配体。NKp46抑制小鼠转移瘤生长。Fcγ-RIIIa（CD16）是另一种激活受体，可触发ADCC（抗体依赖的细胞*性）。抑制性受体，包括CD、CLRG1、PD1、TIM3、LAG3、CD96和TIGIT。具有混合功能的NK细胞受体包括KTR（杀伤细胞Ig样受体）和NKG2受体：KIR2DS、KIR2B4和KIR3DS与其他具有抑制作用的KIR不同。同样，NKG2A受体抑制NK活性，而NKG2D信号传导激活信号，通过与肿瘤细胞上选择性表达的特定应激诱导配体（MICA、MICB和病*UL16结合蛋白）结合，启动细胞*活性。2NK细胞抗肿瘤活性NK细胞对肿瘤细胞具有天然的杀伤作用，也是IFN-γ、TNF-α、GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）等细胞因子和趋化因子的主要来源。这些细胞因子参与其他淋巴细胞的招募和功能，例如增强抗原特异性T细胞反应，以及与DC细胞和中性粒细胞的调节交叉调节网络。NK细胞一旦遇到肿瘤细胞，就会释放穿孔素和颗粒酶，分别穿透细胞质膜并触发细胞凋亡。这些细胞被NK细胞认为是“非自我”，因为它们的MHC-I的减少/缺乏，而MHC-I在身体几乎每一个健康细胞上都有表达。这种选择性攻击可以通过一种创造的“耐受性”过程来实现，即成熟的NK细胞识别正常细胞的MHC-I，并触发一个抑制信号（通过免疫受体酪氨酸基抑制基）来阻止对这些‘自我’细胞的酪氨酸激活信号。当NK细胞遇到减少/缺乏MHC-I的异常细胞时，抑制受体不被激活，激活信号未被抑制，从而引发裂解攻击。建立“自我”耐受性的原因是“NK许可”过程，即在NK细胞功能发育过程中，NK细胞上的抑制受体与其同源的MHCⅠ类配体配对，从而赋予对自身抗原的耐受性。在耐受过程之外，抑制受体不仅对抗激活受体，而且通过自身识别抑制受体的发育，参与对成熟NK细胞识别自我的“教育”：在NK细胞成熟过程中，NK细胞随机表达个体抑制性KIR基因，直到有一种不同的抑制受体组合识别出MHC-I信号。另一种针对肿瘤细胞的方法是通过CD16受体（FCγRIIIA）在NK细胞上表达。活化后，NK细胞能有效地识别与肿瘤细胞结合的IgG抗体的Fc部分，并通过ADCC溶解结合抗体的细胞。3NK细胞：激活适应性免疫系统的桥梁在细胞*性反应的同时，NK细胞释放的细胞因子和趋化因子进一步吸引其他NK细胞、DC细胞和各种T细胞。肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等促炎细胞因子通过NK细胞FASL与肿瘤细胞Fas复合物的相互作用诱导肿瘤细胞坏死，从而诱导靶细胞凋亡。其他趋化因子（如CCl3、CCl4、CCl5和CCl10）通过化学梯度将免疫效应细胞定向到肿瘤部位，而其他如IL-10和IL-6则在产生部位增强免疫活性。例如，通过释放CCL5、XCL1和XCL2，NK细胞促进DC细胞进入实体肿瘤。同样地，淋巴结中NK细胞的激活促进了IFN-γ的释放，通过吸收额外的免疫效应细胞，包括抗原提呈细胞（巨噬细胞和DC细胞），诱导促炎性肿瘤微环境，最终驱动TH1免疫反应，动员T细胞进入淋巴结，并从CD8+T细胞分化为细胞*性T淋巴细胞。最后，NK细胞通过攻击未成熟的DC细胞和保留成熟的DC细胞，以保证免疫应答的质量。4与NK细胞相关的肿瘤免疫逃逸的机制NK细胞与MHC-I分子之间的关键相互作用是防止自身免疫破坏的重要机制，也是肿瘤细胞逃避免疫系统导致NK细胞失能的关键机制。对不同肿瘤类型的多项研究表明，当肿瘤内NKG2D激活的NK细胞相对于外周血中的比例较高时，对转移有积极的预后价值和风险预测。肿瘤细胞逃避NK细胞免疫监视的一种方法是，将NK细胞与KIR受体结合后识别为自身的MHCⅠ类分子表达。其他的肿瘤逃逸方式也被描述，包括通过PD-1与PD-L1的相互作用来抑制免疫反应，类似于T细胞抑制。NK2GD配体、MICA和MICB从肿瘤细胞表面脱落是肿瘤逃逸的另一个主要机制，同样，肿瘤细胞通过产生TGF-β和Kynurenine而进化出下调NK细胞NKG2D表达，也是一种策略。正是由于我们对这些逃逸机制的具体理解，我们才制定了以NK细胞为基础的治疗策略。伊丽妍─干细胞护肤
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5肿瘤微环境和NK细胞抗肿瘤活性肿瘤微环境（Tumormicroenvironment，TME）在肿瘤细胞逃避NK细胞免疫监视中起着重要作用。TME是一种破坏正常血液供应和血管生成的环境，并通过基质、代谢和免疫抑制等机制的激活而诱导低氧环境。这种低氧环境破坏了NK细胞的多种功能，为肿瘤的扩张、生长和转移创造了有利的环境。微环境可通过肿瘤源因子、自噬调节杀伤、调节癌细胞代谢和肿瘤衍生小泡，导致NK细胞功能受损。低氧是产生免疫抑制性TME的关键因素之一。低氧肿瘤细胞通过抑制NKG2D激活受体的表达和产生TGF-β而产生细胞因子。这些细胞因子通过抑制NKG2D激活受体的表达和分泌而产生细胞因子，包括Treg细胞的上调。通过产生HIF1-α，MDSCs分化为肿瘤相关巨噬细胞，表现出M2反应，并从癌细胞中切割Fas配体，导致NK细胞和CTL细胞功能受损。除了创造一个免疫抑制环境外，低氧还会破坏NK细胞的功能和细胞*性，增加TME中的乳酸和腺苷。乳酸通过破坏NK细胞功能pH值和腺苷升高导致抑制IL-2刺激的NK细胞释放TNF-α，并抑制NK细胞的增殖和细胞*性功能。免疫抑制肿瘤微环境在抑制NK细胞激活方面特别重要，如上所述。然而，NK细胞在实体肿瘤中的疗效与其肿瘤部位趋性有关。趋化因子梯度的解除是阻止NK细胞趋性到实体肿瘤部位的主要机制。另一个挑战是适当的归巢和肿瘤浸润与不良的病理性血管生成有关，血管生成是一个实质性的屏障适当的NK细胞传递和细胞向肿瘤部位的外渗，并介导免疫抑制。6NK细胞和肿瘤干细胞肿瘤干细胞（CancerStemCells，CSCs）是肿瘤中能够通过不对称细胞分裂自我更新的少数细胞群，是肿瘤细胞异质性的基础。一般来说，CSCs缺乏统一的表面标记。然而，正是由于缺乏/下调MHC-I的表达，引起了研究者关于NK细胞在针对CSCs方面治疗的兴趣。这一观点在直肠癌和胶质母细胞瘤得到证实，在接受化疗的患者检测到CSCs的富集，随后NK细胞有效地靶向CSCs。NK细胞的另一种非细胞*性作用最近被描述为“分裂无力”，NK细胞与TME中的单核细胞和巨噬细胞相互作用，导致非能细胞不具有细胞*性，而是分泌细胞因子，从而促进CSCs的分化，使它们对标准更加敏感。CSCs对肿瘤增殖、复发和转移的重要性他们对标准细胞*性治疗的耐药性，靶向CSCs已成为肿瘤学的一个兴趣领域，为发展新的治疗方式开辟新的机会。年：吹响NK细胞免疫治疗的冲锋号免疫疗法开创肿瘤治疗的新纪元，逐渐成为继手术、放疗和化疗、以及靶向治疗之后的第五大疗法。目前，越来越多的癌症治疗使用了免疫细胞，根据《NatureReviewsDrugDiscovery》发表的数据，截止年3月，全球有个癌症细胞免疫疗法管线正在进行中。免疫细胞治疗的发展正在改变癌症的治疗规则。近年来最为火热的莫过于免疫细胞——NK细胞（自然杀伤细胞）是一种抗癌潜力股。20年前，NK细胞介导的免疫疗法就被认为是晚期白血病患者的一种安全有效的治疗方法。近年来，以NK细胞为基础的癌症治疗领域呈指数级增长，目前已成为免疫治疗创新的主要领域。在中国生物技术创新大会上，中国科学技术大学教授、中国工程院院士田志刚在主题《合成免疫技术与肿瘤免疫治疗》中表示，年吹响了NK细胞免疫治疗的冲锋号：异体外周血NK细胞、脐血-NK细胞进入规模化扩增生产；异体CAR-NK细胞同等疗效下避免了CAR-T细胞疗法的*副作用。CAR-NK细胞治疗或是下一个爆发点近年来，通过利用与CAR-T相似的方法，科学研究发掘了CAR-NK治疗或将成为一种十分具有潜力的癌症治疗方法，在临床研究中达到了十分高的缓解率，甚至还能避免了CAR-T细胞治疗可能存在的一些副作用。年2月，来自德克萨斯大学研究人员在《新英格兰医学杂志》期刊上发表的临床试验结果显示：靶向CD19的CAR-NK细胞，治疗血液系统癌症的缓解率达到73%（8/11），其中7例还是完全缓解！这一疗效并不亚于市面上的CD19CAR-T细胞治疗产品。在接受治疗的复发性/难治性CD19阳性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病）患者中大多数对CAR-NK细胞有反应，且没有严重的*性作用出现。具体来说，在所有患者中都没有看到CAR-T细胞治疗常见的细胞因子风暴（CRS）及神经*性副作用；即使在HLA完全不匹配时，也没有造成移植物抗宿主病（GvHD）的情形。这些数据反映出，CAR-NK细胞有可能成为CAR-T细胞治疗之后的新一代肿瘤细胞治疗方法，具有强大的潜力成为一种现货型的同种异体细胞疗法。总结近年来，免疫细胞治疗正在快速发展，除了在癌症治疗领域发挥效力，在今年的新冠肺炎疫情中，免疫细胞也被应用到患者的救治探索工作当中。免疫细胞具有改善亚健康、抗衰老、抗病*、抗感染以及抗肿瘤等作用。研究发现，不同年龄时段的免疫状态有很大的差异，更年轻的免疫细胞可以增强细胞治疗的效果。免疫细胞的年轻程度甚至对免疫疗法的有效性起到重要作用，NK细胞有望成为将来免疫细胞治疗的关键细胞。上海本正生物工程有限公司提供的干细胞是从脐带、胎盘中提取的一种修复器官机理的未完全分化的原始细胞，具有自我更新、多项分化和高度繁殖的能力，医学上称为“万能细胞”，它是形成人体各种组织器官的起源细胞。干细胞对临床上一些疑难疾病的治疗如：脑瘫、老年痴呆、脑萎缩、帕金森病、中风、肝硬化、糖尿病、红斑狼疮、股骨头坏死、软骨和关节损伤、心脏和脊髓损伤等，取得显著效果，它拥有更加鲜活细胞能量，可以快速、有效进入体内，分泌多种有益细胞因子，调节体内微环境，激活干细胞再生能力，重启时光之门，追溯青春绽放源头，实现对人体衰老状态减缓，同时有效改善身体亚健康以及预防肿瘤发生。
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