淋巴肉瘤

首页 » 常识 » 问答 » 肿瘤免疫Claudin182
TUhjnbcbe - 2021/8/9 11:40:00

前言

胃癌在癌症相关死亡率中排名第三,被认为是全世界最难治愈的癌症之一。在晚期或转移性胃癌或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者中,中位总生存期(mOS)不超过10个月。虽然人类表皮生长因子受体2(HER-2)靶向治疗和免疫检查点抑制剂已经为特定人群带来福音,但在进展期胃癌中寻找其他靶点势在必行,claudin18.2(CLDN18.2)随之而来。

Claudins是一个蛋白质家族,其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。广泛分布于胃、胰腺和肺组织,可用于诊断和治疗。CLDN18.2亚型是一种胃特异性亚型,自从Sahin发现CLDN18.2是一种高度选择性的分子,并且只在癌细胞中广泛表达,它就成为一种理想的靶点。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中,正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到,恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏,使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来,成为特定的靶点。因此,CLDN18.2赋予靶向治疗的特异性。最近发现在胰腺癌(50%)、食管癌和肺癌中的表达也显示了诊断和治疗其他肿瘤的潜力。

claudin蛋白的结构

CLDN18.2靶向治疗的现状

Zolbetuximab(IMAB,claudixmab)是第一种针对该靶点的开发药物,是一种嵌合的IgG1单克隆抗体,在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合,从而引发抗体依赖性细胞*性(ADCC)、补体依赖性细胞*性(CDC),凋亡和抑制细胞增殖。临床前研究已经成功地证实了它具有清除癌细胞和控制疾病的强大能力。随后,通过多个I/II期试验评估了其临床疗效和安全性。

第一项人体临床试验(NCT)旨在确定剂量递增队列中Zolbetuximab的最大耐受剂量和推荐剂量,15名先前接受过治疗的进展期胃腺癌/GEJ腺癌患者进入评估。最后评估使用mg/m2的剂量为后续的推荐研究剂量。

IIa期临床试验(NCT,MONO)研究了其对54例难治性晚期或转移性CLDN18.2阳性胃腺癌患者的疗效和安全性。筛选病人为CLDN18.2阳性和东方肿瘤合作组(ECOG)表现为0-1的患者。值得注意的是,阳性率定义为在50%的肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度≥2+。研究结果显示,中位无进展生存期(mPFS)提高到14.5周,受试者的平均响应时间延长至24.6周(范围13.1-.1周)。10例患者获得临床改善,其中PR4例(9%),SD6例(14%),其中90%的患者CLDN18.2高表达。44名患者(82%)出现治疗相关不良事件(TRAEs),其中大多数为1级或2级。在超过10%的人群中,恶心、呕吐、疲劳和食欲减退是与Zolbetuximab相关的主要事件。所有严重TRAEs均出现在接受mg/m2剂量的患者中。这些问题可以通过暂停或减缓注射Zolbetuximab来解决。此外,在MONO研究中,54%的患者接受过胃切除术。未行胃切除术的病人更容易出现恶心和呕吐。反复输注Zolbetuximab可降低发病率。

另外一项I期试验(NCT,PILOT)研究了Zolbetuximab联合唑来膦酸和白细胞介素-2对CLDN18.2阳性胃食管腺癌的化疗难治性患者的安全性。观察mOS为40周,mPFS为12.7周。TRAEs包括恶心和呕吐,主要为1-3级,无不良事件导致研究中止。15例患者中有13例经历了1次以上的TRAEs,其中胃肠道疾病最为常见。

一项IIb期研究(NCT,FAST)评估了Zolbetuximab与一线表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨(EOX)化疗对晚期/复发性胃癌/GEJ患者的疗效。如果肿瘤表达CLDN18.2,而没有HER-2,则符合条件。纳入标准还包括0?1的ECOG状态。FAST研究显示,实验组和对照组的mPFS分别为7.5个月和5.3个月(危险比(HR)=0.44;95%CI:0.29,0.67)。Zolbetuximab联合EOX组的OS获益为13.2个月,而单用EOX组为8.4个月(HR=0.56;95%CI:0.40,0.79),客观缓解率(ORR)更高(39%对25%;P=0.)。其中CR8例(10.4%),PR22例(28.6%),SD34例(44.2%)。对照组PR、CR和SD分别为18例(21.4%)、3例(3.6%)和43例(51.2%)。

另外一项探索性分析表明,Zolbetuximab与EOX联合治疗相比EOX单药,CLDN18.2高表达(在≥70%肿瘤细胞中强度≥2+)的患者预后良好(PFS,9.1个月vs.6.1个月;HR=0.46;OS,16.6vs.9.3个月;HR=0.44)。呕吐是EOX+zolbetuximab组最常见的*性反应(1/2级呕吐率分别为55.8%和34.0%,3/4级呕吐率分别为10.4%和3.0%)。呕吐的发生率和严重程度与Zolbetuximab呈剂量依赖关系。

CLDN18.2靶向药物的开发现状

Claudin18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点,众多创新药企争相布局,成为必争之靶点高地。目前为止,国际国内近20家药企布局了claudin18.2靶向药物的开发,大部分在研项目属于单靶点抗体药物,近期claudin18.2双抗药物也迎来振奋人心的新进展。

7月1日,国家药品监督管理局药品审批中心(CDE)受理Amgen/百济神州的AMG临床试验申请。AMG是一款CD3/Claudin18.2双特异性抗体。目前处于I期临床,主要目的是评价AMG在claudin18.2阳性的胃癌或胃食管交界处癌成人受试者中的安全性和耐受性。

此前6月23日,SparxTherapeutics在AACR-年会上首次公布了其claudin18.2抗体和PD-L1/Claudin18.2双特异性抗体的临床前结果。后者是目前为止全球首个PD-L1/Claudin18.2双特异性抗体(SPX-),临床前研究小鼠接种实验表明,SPX-能有效地抑制稳定表达claudin18.2的MC38肿瘤生长,且具有统计学显著(p=0.01)。(以上内容转载自迈杰转化医学)

CLDN18.2靶向治疗的十个问题

已有的临床结果表明,Zolbetuximab治疗胃癌具有显著的疗效和安全性。尽管大量的研究结果不断涌现,但靶向CLDN18.2在许多研究中的不同结果可能反映了测试群体的局限性,以及使用的界限值的差异。在接下来的部分中,我们将集中讨论最近人们

1
查看完整版本: 肿瘤免疫Claudin182