CAR转导的自然杀伤(NK)细胞在CD19阳性淋巴肿瘤中的应用
嵌合物抗原受体(CARs)已被用于将T细胞的特异性重定向到一些具有显著临床反应的血液肿瘤上，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准两种抗-CD19CART细胞产品用于临床。尽管其具有抗肿瘤活性，但自体CAR修饰的T细胞具有一定的临床局限性：CART细胞是以个体-患者为基础生产的，这使得它们的生产复杂且昂贵；在许多患者中，CART细胞治疗与显著的*性作用相关，包括细胞因子释放综合征和神经*性，需要专业监护室的治疗。
因此，具有更好安全性特征的有效同种异体产品可以克服这些局限性。研究发现经过改造表达CAR的自然杀伤(NK)细胞(CAR-NK细胞)有几个有优点可以克服这些限制：由于CAR-NK细胞足够安全，在输注同种异体引发移植物抗宿主病的可能性很低，因此可以将其制备成“现成”的产品，而不受自体细胞的限制；此外，CAR-NK细胞保留其天然受体，这些受体可以独立于CAR识别应激诱导的配体，它们可以降低与CAR靶向抗原丢失相关的复发的可能性。
在一项新的1期和2期临床试验中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报道利用脐带血来源的靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤细胞（CAR-NK）进行治疗可导致大多数患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者出现临床反应，而且未观察到主要的*副作用。相关研究结果发表在年2月6日的NEJM期刊上，论文标题为“UseofCAR-TransducedNaturalKillerCellsinCD19-PositiveLymphoidTumors”。
治疗方案为患者每日接受fludarabine（剂量为每平方米体表面积30mg）和环磷酰胺（剂量为每平方米mg）淋巴细胞耗竭化疗，连续3天，随后单次输注试验CAR-NK细胞，递增剂量为1×个细胞，1×个细胞，和每千克体重1×个细胞。第30天评估后，允许根据治疗医生的判断进行缓解后治疗。
图1CAR-NK治疗和缓解后治疗的临床反应
图1显示了在我们的研究中接受抗CD19嵌合抗原受体(CAR)自然杀伤(NK)细胞治疗的11例患者的临床结局和后续治疗。在参与这项临床研究的11名患者中，8人（73％）对治疗作出反应，其中7人完全缓解，这意味着他们在中位随访13.8个月时不再显示疾病迹象。缓解后的治疗是对其中的5名有反应的患者进行的。没有患者经历细胞因子释放综合征和神经*性。在输注后1个月内对CD19CAR-NK细胞疗法的反应明显，并且在输注后1年内证实了这些细胞的持久存在。
表例研究患者的不良事件情况
CAR-NK细胞是同种异体的，这意味着这些细胞取自无关的健康供者，而不是取自患者本身。因此，CAR-NK细胞有潜力被提前制备和储存以供现货即时使用。相反之下，当前商用的CAR-T细胞需要使用通过数周的制备过程构建出的源自患者自身的经过基因改造的T细胞。这些患者经历的副作用主要与CD19CAR-NK细胞输注之前进行的调理化疗（conditioningchemotherapy）有关，并在一到两周内消失。没有患者需要进入重症监护室来控制治疗副作用。
综上所述，在该研究中在11例复发或难治性CD19阳性癌症患者中，大多数患者对CAR-NK细胞治疗有反应，达到了73%的应答率，并且未出现重大*性作用。CAR-NK细胞疗法有着许多CAR-T不具备的优势，应用前景广阔。
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