对于经过免疫检查点抑制剂和靶向治疗后进展的晚期（转移性或不可切除性）黑色素瘤患者，有效的治疗选择受到限制。使用肿瘤浸润淋巴细胞的过继细胞疗法已证明对晚期黑色素瘤有效。Lifileucel是一种自体的，集中制造的肿瘤浸润淋巴细胞产品。
我们对先前接受过检查点抑制剂和BRAF±MEK靶向药物治疗的晚期黑色素瘤患者进行了II期开放标签，单臂，多中心研究。Lifileucel是在中心的良好生产规范（GoodManufacturingPractice）设施中，使用简化的22天流程从收获的肿瘤标本中制备的。患者接受了非清髓性淋巴切除术方案，单次输注了利福舒尔和多达六剂大剂量的白介素-2。主要终点是研究人员根据1.1版RECIST评估的客观反应率（ORR）。
结果：
六十六例患者接受了平均3.3次既往治疗（抗程序性死亡1[PD-1]或程序性死亡配体1[PD-L1]：％；抗细胞*性T淋巴细胞相关蛋白4：80％；BRAF±MEK抑制剂：23％）。ORR为36％（95％CI，25至49），有两个完全缓解和22个部分缓解。疾病控制率为80％（95％CI，69至89）。中位随访18.7个月（范围0.2-34.1个月）后，未达到中位缓解持续时间。在抗PD-1或PD-L1的主要难治性治疗亚组中，ORR和疾病控制率分别为41％（95％CI，26至57）和81％（95％CI，66至91）。安全性与已知的与非清髓性淋巴衰竭和白细胞介素2相关的不良事件一致。
结论：
Lifileucel表现出持久的反应，并解决了经批准的治疗后转移选择性黑色素瘤患者的主要未满足需求，包括有限的抗PD-1或PD-L1治疗亚型的主要难治性治疗方案。
这项研究评估了一种一次性的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）产品Lifileucel在转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性，这些患者已经接受了标准免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向疗法（如果适用）的治疗，否则治疗选择有限。值得注意的是，ICI后的化疗显示出较差的响应率（4％-10％）。
六十六名患者接受了lifileucel输注的1×TIL细胞。Lifileucel有效，客观缓解率为36％，中位反应持续时间在18.7个月的中位研究随访中未达到。
Lifileucel在晚期黑素瘤的治疗方面表现出了显着的进步，特别是在ICI后患者群体（这是一个正在扩大的人群）中。这项研究通过自体TIL的集中标准化制造方法为TIL治疗的进步做出了贡献，从而使患者可以更广泛地使用。
讨论：
使用ICI和BRAF±MEK抑制剂治疗后进展的晚期黑色素瘤患者的治疗选择有限。细胞*性化疗已经显示出较差的反应率，具有7个月的限制位OS。我们研究中的许多患者已经用尽了所有批准的治疗方法（先前治疗的平均水平3.3）。在我们的研究中观察到的利福舒尔令人鼓舞的抗肿瘤活性解决了ICI进展后晚期黑素瘤患者的主要未满足需求，如果有针对性治疗，则需要靶向药物。
一次性细胞疗法Lifileucel代表了晚期黑素瘤（尤其是目前的ICI后患者人群）的治疗的显着改善。首先，lifileucel的ORR达到了36％，达到了当前抗癌药物PD-1的前线治疗失败的患者人群的主要研究终点。这是值得注意的，因为先前的TIL治疗研究是在ICI之前的时代进行的，或者招募了接受过抗PD-1先前治疗的极少数患者。先前队列2分析证明的独立评审委员会评估的和研究者评估的ORR之间89.4％的高一致率。其次，在中位18.7个月的随访中，还没有达到中位DOR，这强调了在经过大量预处理的具有较高基线肿瘤负担的ICI后患者人群中，lifileucel反应的持久性。第三，lifileucel的疗效与PD-L1状态，BRAF突变状态或先前的抗CTLA-4治疗的疗效无关。Lifileucel在主要对抗PD-1/PD-L1治疗无效的患者亚组中有效，证实该亚组的ORR为41％，DCR为81％。此外，在接受抗PD-1加抗CTLA-4组合作为一线治疗（33％）或一线治疗失败（32％）的患者中，lifileucel表现出相似的ORR。
TIL识别多种肿瘤特异性新抗原，在具有高突变负担的实体瘤中可能需要应答。从敌对的微环境中去除和离体扩增使TIL能够逃避广泛的免疫抑制机制。实际上，对于离体扩增的TIL，报道了PD-1表达的下调和功能的恢复。相比之下，ICI仅靶向有限数量的原位途径。另外，体外培养导致TIL的大规模扩增，潜在地增加了过继转移后可用于靶向肿瘤的肿瘤特异性T细胞的数量。直接从肿瘤组织中回收包含TIL产物的T细胞，该组织富集了能够识别患者特异性肿瘤抗原的T细胞克隆。其结果是，获得了多克隆产物，其具有定位多个相关的抗原的潜力，以确定患者特异性肿瘤的独特光谱的能力抗原;实体瘤的异质性；通过抗原损失进行免疫逃逸。最后，TIL衍生的T细胞的大部分显示持续至少6周，与组成该产品的大多数T细胞的记忆表型一致。这些不同的机制和TIL特性可能有助于利福舒尔的抗肿瘤功效。
尽管58％是结外或非皮肤/皮下病变，但肿瘤的手术发病率极低。一小部分入组患者（12％）由于病情恶化，死亡或其他原因而无法接受治疗。
TEAE发生在NMA-LD或IL-2给药期间或给药后立即发生，并且通常是短暂的，在6个月后没有新的与Lifileucel相关的SAE的报道。尽管患者因NMA-LD和IL-2的使用而住院治疗，但lifileucel是一种具有持久反应的一次性细胞疗法，如50％反应者的持续反应和中位随访18.7个月所证明。此外，安全性研究表明，对于由于先前明显的irAE而不适合ICI的患者，lifileucel是一种可行的选择，因为它与irAE的复发无关。
在NCI进行单中心研究已经在奠定TIL治疗基础患者的晚期黑色素瘤重要的，但仅限于用专门的现场细胞治疗设施的几个中心。尽管利菲库尔的集中制造需要运输肿瘤样品，但TIL可以在96％的患者中制造。当前的多中心研究通过成功展示TIL治疗的集中标准化制造方法的可行性，构成了一项重大进展，该方法允许扩大患者的出入范围，而Lifileucel的冷冻保存为现实世界临床环境中的治疗计划提供了灵活性。
总而言之，lifileucel是一流的中央制造的自体TIL细胞疗法，在经过大量预处理的患者中有效且表现出持久的反应，并代表了ICI和靶向治疗失败后晚期黑色素瘤患者的潜在新治疗标准。抗PD-1治疗失败（如果BRAFV突变阳性，则为BRAF±MEK抑制剂）的晚期黑色素瘤患者，无论基线肿瘤特征如何，均应考虑将一次利福酮治疗作为二线治疗（第三次）线，如果BRAFV突变阳性，如果它们的性能状态和器官功能足以进行淋巴结清*化疗和缩短IL-2疗程。美国食品药品监督管理局已授予lifileucel再生医学先进疗法称号，孤儿药称号和晚期黑素瘤的快速通道称号。基于这些令人鼓舞的结果，使用了独立审核委员会评估的ORR进行了注册，从而充分纳入了另一个队列。鉴于利福舒尔具有良好的风险收益特征，其在疾病进程中的早期作用以及与ICI的结合正在黑素瘤中进行研究，并在其他转移性实体恶性肿瘤中进行进一步研究。
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