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细胞免疫治疗在血液系统恶性疾病中迎来长足发展，未来有望成为主导治疗模式。
年6月25日-27日，第六届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第二届血液转化和创新论坛在上海顺利举行。与会期间，浙江大医院*河教授为大家带来了“细胞免疫治疗在血液系统恶性疾病中应用进展”的专题报告。医学界血液频道综合整理了此次报道，以飨读者。嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）治疗技术是医学领域的重大革命。经过近十年的发展，CAR-T细胞治疗在血液系统恶性疾病中取得了突破性疗效，在急性淋巴细胞白血病（ALL）、多发性骨髓瘤（MM）和淋巴瘤中的完全缓解（CR）率分别为70%-90%、60%-85%和50%，为患者带来了新的治愈希望。ALL的CAR-T治疗还存在诸多挑战，多举措应对共促领域发展“ALL是CAR-T细胞治疗最早的临床实践领域。”*河教授指出，“靶向CD19CAR-T细胞治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的CR率可达75%-%。”CAR-T在ALL治疗中取得了长足进步的同时还面临着诸多挑战。其中，复发已成为CAR-T细胞治疗ALL失败的主要原因，国内外长期随访数据显示，CAR-T治疗后复发率为50%-60%。为了解决复发难题，国内专家们进行了诸多探索与尝试。*河教授团队使用CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗复发或难治性（R/R）ALL。结果显示，接受治疗后，患者的CR率为90%；且相较于CD19单靶点，CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗的重度细胞因子释放综合征（CRS）降低了30%。华中科技大学同医院血液内科周剑峰教授采用CD19CAR-T细胞和CD22CAR-T细胞序贯治疗R/RB-ALL。研究入组了51例患者，经治疗后的CR率达96%；24例复发患者中，只有1例为CD19阴性复发，患者的3年累计复发率约40%。造血干细胞移植（HSCT）也是治疗ALL的重要方法，那么，CAR-T联合HSCT可否降低复发率？华中科技大学同医院胡豫院长团队研究显示，CAR-T桥接异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）可显著提高无复发生存率，但总生存（OS）无明显差异。医院医院的相关研究都显示CAR-T桥接Allo-HSCT在无进展生存（PFS）和OS上均有显著获益。*河教授牵头的一项多中心研究发现，CAR-T桥接半相合HSCT，可以有效降低复发率。该研究有全国11家医院参与，共纳入例R/RALL患者，其中55例为桥接半相合移植。研究结果显示，相较于未桥接移植的患者，CAR-T后桥接移植患者的2年累积复发率（CIR）率显著降低（27.6%vs.67.2%），2年OS率显著提高（77.0%vs.32.8%）（图1）。“所以CAR-T治疗缓解以后再进行HSCT对于预防复发非常重要。”*河教授总结道。图1.CAR-T桥接半相合HSCT治疗结果CAR-T治疗ALL的第二个挑战是急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的治疗。T-ALL患者进行CAR-T治疗的难点在于，肿瘤性T细胞会污染CAR-T细胞、CAR-T细胞会自杀伤、且CAR-T细胞治疗后患者通常会出现T细胞缺乏的情况。对于这三个难点，研究者们提出了针对性解决策略。针对肿瘤性T细胞污染CAR-T细胞的潜在问题，可研发CAR-NK，CAR-Mac等非T细胞的细胞免疫疗法，或制备异基因CAR-T细胞；针对CAR-T细胞自杀伤的潜在问题，需选择合适的T细胞靶点，或用基因编辑技术敲除T细胞相关分子；针对CAR-T细胞治疗后T细胞缺乏的潜在问题，可研发具有“安全开关”的CAR-T细胞，或在CAR-T细胞治疗后桥接Allo-HSCT。根据这些解决策略，研究者们进行了相关探索。值得一提的是，昆明43医院血液科王三斌教授团队使用通用型CD7CAR-T（CD7UCAR-T）细胞治疗R/RT-ALL。研究入组2例R/RT-ALL，经CD7UCAR-T治疗后均达到微小残留病灶（MRD）阴性CR，发生3级CRS的患者经芦可替尼等药物治疗后缓解。*河教授说道，“这项研究是国际上首次在患者体内应用UCAR-T治疗CD7+T-ALL的报道，非常值得我们骄傲。”CAR-T治疗ALL还存在的一个挑战是自体CAR-T细胞制备成本高（国外CAR-T产品费用近万元/人），且部分患者细胞制备失败（自体CAR-T细胞制备失败率10%-20%）导致丧失CAR-T细胞治疗机会。针对这个难题，通用型CAR-T细胞可能成为有效解决方案。相较于自体CAR-T细胞制备，通用型CAR-T细胞产品有如下优点：第一，可“现货供应”；第二，患者没有因制备失败或不符合制备标准而丧失治疗的风险；第三，工业化生产，可有效降低成本及治疗费用，减轻个人及社会医疗负担，扩展可及性。图2.通用型CAR-T制备流程目前，通用型CAR-T细胞已成为领域内追求的目标。*河教授团队与行业内公司合作，制备了一款通用型CAR-T细胞产品“CTA”。临床研究结果显示，6例患者接受了CTA治疗，其中5例（83.3%）患者达伴有骨髓不完全恢复的完全缓解（CR/Cri）（图3），且CTA产品在体内的中位持续时间达42天，疗效非常好。*河教授说道，“通用型CAR-T细胞产品将是未来临床实践中能够进一步前行的研究方向。”图3.CTA治疗效果CAR-T细胞治疗淋巴瘤缓解率偏低，多种新型治疗策略对提高疗效具有潜在价值淋巴瘤也是血液系统恶性疾病中非常重要的一类疾病。“淋巴瘤接受CAR-T治疗的特点是疾病缓解以后患者生存期较好，但CR率偏低，仅约50%。”*河教授指出，“造成CAR-T细胞治疗淋巴瘤反应率低的原因主要有三点：靶抗原缺失、肿瘤微环境免疫抑制和CAR-T细胞功能缺陷。”对于如何提高CAR-T治疗淋巴瘤的疗效，国内研究者也进行了诸多探索。周剑峰教授团队用CD19CAR-T和CD22CAR-T细胞序贯治疗淋巴瘤取得了很好的效果。研究结果显示，CD19/CD22CAR-T细胞均扩增明显，总体反应率（ORR）达72.2%，CR率为50%，而且安全性好，避免了靶点阴性复发。医院第一医学中心韩为东教授使用了CD19/CD20双靶点CAR-T细胞治疗R/RB细胞淋巴瘤。研究结果显示，接受治疗的28例患者，ORR达到了79%，CR率为71%，1年PFS率达64%。*河教授团队则用CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。体外研究数据显示，相较于CD19或CD22单靶点CAR-T，CD19/CD22双靶点CAR-T的体外杀伤效率有明显提高。该治疗方案的I期临床研究纳入了24例B-NHL患者，其中16例进行了安全性和有效性评估。结果显示，治疗后CAR-T细胞扩增明显，颗粒酶B在CRS高峰期明显升高，提示高杀伤活性，其余细胞因子升高不明显。治疗的ORR和CR率分别为87.5%和62.5%（图4）。图4.CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗B-NHL疗效针对肿瘤微环境免疫抑制问题，*河教授团队在全球首次利用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T细胞PD-1基因进行特异性切割敲除，并同时导入靶向CD19的CAR元件，制备PD-1定点整合的靶向CD19CAR-T细胞（PD1-CD19CART）。研究显示，PD1-CD19CART对CD19+B细胞（PD-1高表达）肿瘤具有良好的体内与体外杀伤效果。PD1-CD19CART用于临床治疗的I期临床研究也取得了非常好的结果，目前入组的8例患者中，ORR达%，CR率达87.5%，并且无3级或3级以上CRS发生。单细胞测序亦显示CAR-T产品和体内扩增CAR-T细胞均低表达PD-1、TIM3、LAG-3等抑制分子，这说明治疗过程中这些CAR-T细胞具有更高的杀伤活性，并且肿瘤微环境中免疫抑制水平较低。“后期还需要进一步扩大II期临床研究，以评估该治疗方案的疗效与安全性。”*河教授进一步补充道。对于R/RMM患者，BCMACAR-T细胞疗法是一种高效的治疗手段对于R/RMM患者，CAR-T细胞治疗是近年出现的最有希望的治疗手段。目前，针对MM治疗的各种靶点的CAR-T细胞和各种结构的CAR-T细胞正处在研发过程中，其中BCMA有望成为MMCAR-T治疗的理想靶点。目前，国内外已开展多项针对BCMACAR-T细胞产品的临床研究。其中，bb已经上市，治疗R/RMM患者的ORR为73%，CR/严格完全缓解（sCR）率为33%。我国本土研发的BCMACAR-T细胞产品LCAR-B38M的ORR达88%，CR/sCR率达68%。周剑峰教授团队研发的全人源BCMACAR-T（CTA）治疗R/RMM的ORR高达%，CR/sCR率也达到了72.2%。*河教授团队研发的BCMACAR-T细胞产品治疗R/RMM患者也取得了很好的疗效。临床研究数据显示，其ORR为98.4%，CR率为70.3%，中位随访22个月时，1年OS率为78.0%。在安全性上，近90%的患者发生CRS、血小板减少、淋巴细胞减少等副作用（图5）。另一方面，在该研究中有4例临床治疗难度很大的中枢受累的MM患者，经治疗后，4例患者都获得了CR。图5.BCMACAR-T细胞治疗R/RMM安全性结果肠道微生态会影响CAR-T治疗疗效？还需进一步研究和探讨肠道微生态在宿主固有免疫与获得性免疫过程中发挥着至关重要的作用，其组成可影响免疫治疗的疗效。既往研究发现肠道微生态的组成与抗PD-1免疫治疗的疗效存在显著相关性。那么，肠道微生态是否会影响CAR-T治疗疗效？针对这个问题，*河教授团队开展了相关研究。研究发现，恶性血液病患者接受CAR-T细胞治疗，获得CR的患者肠道微生态丰度更高（图6），且发生3级CRS的患者肠道微生态富含特定种类的菌群。这些结果提示肠道微生态可能是引起CRS的原因、也可能是CRS的结果，相关机制还需进一步研究以确定。*河教授指出，“肠道是一个重要的免疫器官，越来越多的研究发现肠道微生态与很多疾病密切相关。而肠道微生态在CAR-T细胞治疗中的作用还有待于进一步的研究和探讨。”图6.恶性血液病患者接受CAR-T细胞治疗，获得CR的患者肠道微生态丰度更高最后，*河教授总结道，“回顾CAR-T细胞治疗这9年的历程，我们站在了新的节点上，不断取得进步的同时，也面临着新的挑战。随着科技的不断进步，CAR-T细胞治疗的有效率将不断提高，副反应不断下降。未来我们会对现有靶点进行优化，也希望能发现更多新靶点，以更好地特异性识别血液系统恶性肿瘤细胞。此外，在CAR-T细胞的制备上，以合成生物学理念设计新型CAR-T细胞以及制备通用型CAR-T细胞也是未来发展的趋势，诱导性多能干细胞（iPS）细胞可能成为细胞免疫治疗理想的底盘细胞来源。细胞免疫治疗是一项新兴的技术手段，未来它能否成为主导治疗模式，我想还有待时间的检验。”专家简介*河教授主任医师浙江大学求是特聘教授浙江省特级专家项目首席科学家现任浙江大医院院长、*委副书记浙江大学血液学研究所所长中华医学会血液学会常委中华骨髓库专家委员会副主任委员亚太国际骨髓移植组织常务委员浙江省医学会血液专业委员会主任委员浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专业委员会主任委员专攻血液学、造血干细胞移植和干细胞基础与转化，免疫治疗方向国内外学术期刊发表论文余篇，在Blood、Leukemia等SCI杂志发表论文篇国际大型会议担任主席、特邀报告和口头报告58次共同主编人民卫生出版社第一版和第二版全国研究生《血液内科学》教材，参编著作及教材5部任国际造血干细胞移植领域杂志BoneMarrowTransplantation，BiologyofBloodandMarrowTransplantation和JournalofHematologyandOncology编委本文首发：医学界血液频道
本文来源：医学界血液频道
本文作者：*沫
责任编辑：小当当
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●面对新药难治的R/RMM，我们应如何选择治疗方案？｜ASH学习笔记
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