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近年来AML新药都出现了哪些？各自有什么优势？年6月25日-27日，第六届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第二届血液转化和创新论坛隆重召开，上海交通大医院国家转化医学中心（上海）血液科张苏江主任分享了急性髓系细胞白血病（AML）治疗进展及新药表现，医学界血液频道综合整理，以飨读者。AML临床局势迫人，新药应运而生张苏江教授首先介绍了AML患者的五年相对生存率（统计于-年），结果显示，年龄＜50岁的AML患者五年生存率为50%-60%，情况较为乐观，但年龄＞65岁的患者的患病结局却截然不同，五年生存率甚至无法达到10%。图1：AML患者的5年相对生存率（-年）张苏江教授表示：“该数据统计在年前后，AML患者的五年总生存率大约为30%-40%，局势十分严峻。也正是因为如此，近年来，FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂、异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）抑制剂、B淋巴细胞瘤-2（BCL-2）抑制剂、及免疫治疗等新药和新型治疗手段应运而生，蓬勃发展。我相信随着这些新药和新手段的不断研发和进展，可以改善AML治疗的最终结局，有望在年左右实现AML长期疗效的重大突破。”表1：近年来美国食品药品监督管理局（FDA）新批准的AML治疗药物AML新药捷报频频，治疗效果稳中有升▌FLT3抑制剂：年，RATIFY研究评估了FLT-3抑制剂米哚妥林（midostaurin）联合标准化疗对AML的治疗效果，经过筛选之后，共纳入了名患者，随机分配到米哚妥林或安慰剂组，两组均联合DA“3+7”诱导疗法、大剂量阿糖胞苷巩固疗法（最多4次巩固）。最后，进行12个月的米哚妥林或安慰剂维持治疗。治疗组与对照组治疗效果如下：中位总生存期（OS）：74.7vs.25.6月；中位无事件生存期（EFS）：8.2vs.3.0月；中位无病生存期（DFS）：26.7vs.15.5月；张苏江教授表示：“无论是OS，还是EFS、DFS，一代FLT3抑制剂米哚妥林联合化疗相比对照组均具有显著优势，基于该结果，米哚妥林获批上市。而在亚组分析中，米哚妥林并未显示出对不同FLT3突变组的治疗效果差异。”图2：米哚妥林与安慰剂治疗OS结果及亚组分析结果（ITD：内部串联复制突变；TKD：酪氨酸激酶结构域突变）另一类FLT3抑制剂吉瑞替尼（Gilteritinib）同样在临床试验中表现不俗。III期ADMIRAL研究入组了例诱导化疗难以治愈或首次复发未治疗的FLT3突变阳性（FLT3-ITD和/或FLT3-TKDD或I突变）的AML成年患者，试验组使用吉瑞替尼单药治疗（n=），对照组使用挽救性化疗（包括高强度及低强度化疗）（n=）。吉瑞替尼单药的中位OS为9.3月（95%CI：7.7-10.7月），而挽救性化疗的中位OS为5.6月（95%CI：4.7-7.3月）。图3：III期ADMIRAL研究结果另一项吉瑞替尼联合诱导和巩固化疗治疗新诊断AML成人患者（包括FLT3突变阳性及阴性）的I期研究也显示，无论是何种治疗策略（包括吉瑞替尼剂量递增方案、剂量扩展方案、二选一使用蒽环类方案、持续吉瑞替尼治疗方案），均具有令人满意的完全缓解（CR）率，总CR率达到81.6%。另外，随着治疗的持续（诱导-巩固-维持治疗），在FLT3突变阳性患者中，吉瑞替尼可逐渐清除FLT3突变，从诱导治疗结束时到维持治疗开始时使清除率由33.3%提高至84.6%。基于该I期研究的良好结果，诱导和巩固化疗联合吉瑞替尼vs.米哚妥林治疗新诊断FLT-3突变阳性AML患者的随机临床试验已经启动（NCT03209和NCT）。图4：研究设计图5：吉瑞替尼不同治疗方案的治疗效果张苏江教授点评道：“吉瑞替尼在新诊断和治疗复发/难治性（R/R）AML中都显现出优越的疗效，且作为二代FLT3抑制剂，其单药或联合化疗治疗都是可取的选择，同时吉瑞替尼在FLT3突变阴性AML中似乎也具有疗效，这些特点无疑扩大了它的适用患者范围。”此外，III期临床Quantum-R研究证实了奎扎替尼（Quizartinib）单药治疗较挽救化疗治疗R/RFLT3-ITDAML患者的生存优势及安全性，奎扎替尼和挽救化疗组的中位OS分别为6.2月与4.7月，基于该研究结果，奎扎替尼在日本获批上市，但该药物目前并未在中国上市。图6：Quantum-R研究OS结果▌IDH1/2抑制剂：突变的IDH蛋白使致癌代谢物2-HG合成增加，导致DNA和组蛋白的高甲基化发生，并阻滞粒细胞的分化。抑制突变的IDH可以减轻甲基化，阻抑病情的发展。年的发表在Blood期刊的一项早期临床试验表明，例不耐受化疗的IDH2突变R/RAML中，71例患者对IDH2抑制剂恩西地平（Enasidenib）产生治疗反应。患者对恩西地平mg/D的总反应率为38.5%，且在治疗的第7和第9个治疗周期达到最佳效果（最高的CR率）。图7：恩西地平不同治疗周期的患者治疗情况同样，IDH1抑制剂艾伏尼布（Ivosidenib）治疗IDH1突变R/RAML也有相关研究得到较好效果。一项研究入组例R/RIDH1突变AML患者，艾伏尼布单药mg/d连续使用超过6个月。对艾伏尼布产生反应，且达到CR或CRh（完全缓解伴部分血液学缓解）的患者，半数可以存活至30月以上，其OS明显高于未达到CR或CRh及无反应患者（18vs.9.3vs.3.9个月）。图8：根据患者艾伏尼布反应情况的OS结果除R/RAML外，针对新诊断AML患者，恩西地平和艾伏尼布也具有相应的临床试验结果。年4月，一项发表在Blood上的最新研究入组了年龄≥18岁、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0-2分、具有IDH1/2突变的初治AML患者，接受mg/d恩西地平/艾伏尼布联合阿糖胞苷（mg/m2/d，共7天）和柔红霉素（60mg/m2/d，共3天）的诱导治疗。该研究共纳入60例患者接受艾伏尼布联合诱导化疗，93例患者接受恩西地平联合诱导化疗。研究表明，艾伏尼布组对新诊断AML的患者总体CR/CRi/CRp率为77%，其中CR率为68%，恩西地平组的总体CR/CRi/CRp率为74%，其中CR率为55%。针对IDH突变的清除率，艾伏尼布达到39%，恩西地平为23%。张苏江教授说道：“从该结果可以看出，IDH1抑制剂艾伏尼布的治疗效果可能优于IDH2抑制剂恩西地平，但它们两者都可以达到不错的治疗效果。”
图9：艾伏尼布和恩西地平的治疗效果对比▌BCL-2抑制剂：维奈克拉是一种BCL-2抑制剂，对正常造血干细胞无影响，但可显著清除原始细胞。VIALE-A研究是一项III期临床试验，入组了例不能耐受标准诱导方案的AML患者，2:1随机分组至试验组（维奈克拉联合阿扎胞苷）和对照组（安慰剂加阿扎胞苷）。结果显示，阿扎胞苷联合维奈克拉治疗组的中位OS及EFS均明显高于阿扎胞苷单药治疗组（14.7vs.9.6月，9.8vs.7.0月）。图10：VIALE-A研究OS结果基于此结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南进行了多次的更新，张苏江教授分享如下：对于＞60岁适合强诱导化疗（fit）且为预后不良细胞遗传学组（除AML-MRC外）的AML患者建议采用维奈克拉+地西他滨/阿扎胞苷/小剂量阿糖胞苷进行治疗。图11：NCCN指南针对＞60岁FitAML推荐更新对于＞60岁不适合强诱导化疗（unfit）且无可操作基因突变的AML患者，NCCN指南将维奈克拉联合去甲基化药物作为唯一优选方案，并将维奈克拉+阿扎胞苷方案提高至I类推荐。图12：NCCN指南针对＞60岁无基因突变UnfitAML推荐更新若有可操作基因突变，可优先选择相应靶点药物。在靶点药物可及性差的情况下，将维奈克拉+阿扎胞苷方案作为I类推荐及优选方案。图13：NCCN指南针对＞60岁有基因突变UnfitAML推荐更新▌CPX-:CPX-是一种组合化疗药物，每单位CPX-包含1mg阿糖胞苷和0.44mg柔红霉素，可在一部分患者中取得较好的疗效。年的一项发表在JCO期刊上的研究入组了例高危继发AML患者。结果显示，同经典的“7+3”方案相比，CPX-有效延长了继发性AML患者的OS（9.56vs.5.95月）、EFS（2.53vs.1.31月）。图14：CPX-对比“7+3”方案的OS及EFS结果张苏江教授表示：“该药并非新的化合物，而是将两种常见的化疗药物重新包装组合进行剂型更新，期待在中国上市造福更多的继发性AML患者。”最后，张苏江教授小结道：“目前AML新药包括FLT3抑制剂、IDH抑制剂、维奈克拉、CPX-、CD33单抗以及格拉斯吉布等，其中仅维奈克拉和吉瑞替尼在中国上市，相信未来会有更多药物进入临床。新药中除CPX-以及CD33单抗为新的化疗药物剂型外，均为针对特定靶点的靶向小分子药物，面对初治及R/RAML时尤其要