Frontiersinoncology
IF:6.
-02-22
INSTRUCTION
GBM对替莫唑胺(TMZ)的耐药性是通过多种途径和机制介导的。TMZ是一种主要的一线化疗药物。这些包括甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)，长的非编码RNA，如lncRNATP73-AS1，血管生成增加，对凋亡和凋亡诱导剂的抵抗，线粒体DNA突变，以及最重要的，GBM启动细胞(GICs)的存在。根据Gimple等人的说法，GICs是由神经前体细胞、未成熟神经干细胞(NSCs)或成熟细胞(如神经元)突变而形成的GBM细胞的异质性群体。GICs产生胶质母细胞瘤干细胞样肿瘤启动细胞(GSLTICs)及其较小的亚群GSCs，它们被认为是GBM治疗抵抗的主要原因。有趣的是，不仅GSCs，而且GBM细胞的其他亚群(如GSLTICs)也能够显示干细胞特性。作为对微环境变化(如缺氧)的响应，这些细胞经历了一种“状态”转变，并表现出由固有的肿瘤可塑性引起的表型适应。
综上所述，微环境施加的塑性将决定原始GSC的命运。可塑性也可能负责对承诺的GBM祖细胞和分化的GBM细胞进行重新编程，使其去分化为GSCs。值得注意的是，胶质母细胞瘤干细胞(GSLCs)和胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)这两个术语在不同的报道中被模糊地描述和互换使用。然而，在我们的报告中，我们介绍了一个三室模型，包括：(a)静止的、自我更新缓慢或不频繁的胶质干细胞，具有增殖的潜力，而GSLC是在特定条件下可以自我更新的增殖的GSC，(b)胶质母细胞瘤的前体细胞，致力于分化，以及(c)分化的GBM细胞。GSLCs与祖细胞相似之处在于，它们致力于分化和增殖。在代谢方面，与神经干细胞相比，GSCs表现出灵活性，因为存在某些酶[如丙酮酸激酶同工酶1(PKM1)和丙酮酸激酶同工酶2(PKM2)]，使GSCs能够在糖酵解和氧化磷酸化之间切换。线粒体功能和功能障碍在GBM肿瘤发生中都起着重要作用，因为线粒体调节GBM干性、静止性和分化的维持，而线粒体损伤是调节GSCs耐药的关键。
在过去的几十年里，以往的研究都没有成功地解决这个问题。也就是说，了解线粒体在GSC静止中的作用可能会对GBM的病理生理学有所帮助。这篇综述强调了线粒体在维持GSC茎干、静止和新陈代谢中的重要性。此外，我们还强调了GSCs、GBM前体细胞和分化的GBM细胞的一般特征。
肿瘤干细胞的研究历史
肿瘤干细胞(CSC)的研究历史可以追溯到年，当时白血病起始细胞被鉴定出来。CSCs的鉴定是一项重大突破，可以解释高度复发的恶性肿瘤，如GBM。首先，癌基因在多大程度上与肿瘤干细胞有关尚不清楚；然而，随着我们对肿瘤干细胞在不同类型的恶性肿瘤(如肝癌、结直肠癌、卵巢癌和脑癌)中的更多了解，我们意识到这些细胞对于有效的靶向癌症治疗是多么重要。CSCs以其独特的自我更新和分化能力为特征，可以产生多种不同遗传成分的肿瘤细胞，如新的GSCs和GBM神经前体细胞，这些细胞又能产生分化的细胞。保持静止状态的能力(在细胞周期的G0期)使它们能够在密集的癌症治疗期间存活下来。最近的发现将胶质母细胞瘤的耐药性归因于癌症干细胞或所谓的胶质母细胞瘤干细胞(GSC)的存在。GSCs来源于脑室下区(SVZ)组织的神经干细胞(NSCs)和分化的神经细胞(如星形胶质细胞)的恶性转化，维持GBM肿瘤的异质性。
GSCs的分子和遗传学特征
GSCs的表面分子标志物包括CD49f+、CD90+、CD44+、CD36+、EGFR+、A2B5+、L1CAM+和CD+。甘油-3-磷酸脱氢酶1(GPD1)是区别于正常神经干细胞的另一个重要标志物，可作为判断预后的指标。化疗后，表达GPD1且主要位于GBM肿瘤边缘的休眠GSCs可被激活。神经干细胞(NSCs)或转化的星形胶质细胞可能在获得干细胞特异性转录程序后产生GSCs。GSCs通过表观遗传调节器维持，并根据外部提示改变基因表达。由于辐射导致肿瘤细胞DNA突变，辐射可促进肿瘤复发，从而使肿瘤细胞对治疗产生抗药性。然而，GSCs不仅能够在广泛的放化疗过程中存活下来，而且还可以通过优先激活DNA损伤检查点反应来促进放疗抵抗，进而促进其DNA修复能力。如图2所示，细胞周期检查点是细胞增殖和发育的关键调节因子。静止的GSCs在转录和翻译水平表达较高数量的G0/G1期调控分子，如细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2和细胞周期蛋白E。某些基因，如ENPP1(Ec核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1)，在GSC中高表达。它们的功能通常与干细胞功能维持、细胞周期控制、细胞死亡和增殖潜能有关。
基底膜肿瘤构成及周围肿瘤微环境
IDH突变型胶质瘤的单细胞RNA-seq(ScRNAseq)研究表明，胶质母细胞瘤具有三级分化，包括祖细胞、神经细胞和星形间充质癌细胞，其中祖细胞癌细胞具有最高的增殖能力和最低的分化特性。此外，在IDH野生型GBM细胞中，增殖中的GSCs，被称为“祖细胞GSCs”，表现出更快的生长速度和更高的化疗耐药特性。以前，已经确定了几条与GSC自我更新和致瘤性相关的通路，如EZH2、FOXM1和Wnt。最近，Couturier及其同事发现了另一条关键途径，即E2F4途径。E2F基因家族在细胞周期调控中起着关键作用，对GSC前体细胞至关重要。E2F4的抑制与GSC祖细胞增殖呈负相关。
除了上述途径外，线粒体动力学在调节有丝分裂后细胞命运方面也起着至关重要的作用。岩田及其同事表明，神经干细胞有丝分裂后不久，经历并显示线粒体融合的子细胞保持其自我更新特性，而那些线粒体分裂的子细胞分化为神经元。然而，需要进一步的研究来确定在不同的GSC谱系中是否存在类似的机制。与正常组织一样，静止期和活跃期的CSCs共存于肿瘤体积中，GSCs由一小部分与肿瘤复发相关的干细胞亚群组成。大脑的正常神经干细胞(NSCs)位于脑室下区和海马。由于GSCs周围的微环境必须适应它们保持干性的需要，肿瘤内的GSCs存在于特定的位置，如血管周围、缺氧和坏死的壁龛。血管周围的壁龛可以提供维持、生长和侵袭GSC所必需的重要信号(如WNT)。除了胶质母细胞瘤细胞和分化的胶质母细胞瘤细胞外，其他类型的细胞，如神经前体细胞、星形胶质细胞、神经元、巨噬细胞、小胶质细胞和内皮细胞，以及血管成分和细胞外基质(ECM)也是导致肿瘤内异质性的原因。肿瘤的细胞成分通过细胞外小泡(EVS)相互联系，也与远处的细胞联系。这些电动汽车还可以改变肿瘤的生长、耐药性和死亡。
线粒体在基底细胞瘤发生和转移中的作用
线粒体负责细胞呼吸、氧化自由基的产生及其在细胞凋亡、DNA修复、自噬和细胞周期控制中的核心作用，近年来因其基因组在癌症发生中的作用而成为人们