背景介绍
不管是肿瘤癌症疾病，还是神经系统、炎性疾病，肿瘤坏死因子（TNF）的身影总是伴随左右。CD70作为TNF超家族的成员之一，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，具有调控T细胞和B细胞活化、增殖及分化的能力，在调控免疫应答过程中发挥重要的作用。前不久，百济神州的CD70单抗SEA-CD70在国内获批临床，用于复发/难治性骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。这是国产首款申报CD70单抗并进入临床的药物。目前，全球已有十几家医药企业布局该靶点药物。对此，我们来聊聊肿瘤坏死因子（TNF）以及CD70-CD27这个肿瘤免疫新星。肿瘤坏死因子TNF
TNF（肿瘤坏死因子）最早在年被提及，当时科学家Carswell等人发现往接种了卡介苗小鼠注射细菌脂多糖后，其血清中存在一种能促使肿瘤细胞坏死的细胞因子，这种细胞因子后被冠名为“肿瘤坏死因子”。目前已经被发现的肿瘤坏死因子超家族包括19个配体和29个不同的受体。
在哺乳动物中，肿瘤坏死因子TNF超家族成员与29个受体特异性识别，构成配体-受体作用系统（如上图）。其中，TNF受体（TNFR）主要是跨膜蛋白，参与一些生理过程，如宿主防御、炎症、细胞凋亡、自身免疫、以及免疫、外胚层和神经系统的发育和器官发生等。由于TNF超家族在细胞生物学中具有重要的生理和病理功能，与肿瘤发生、肿瘤发展、侵袭和转移具有很强的相关性，另外在免疫、心血管、神经、肺和代谢疾病中的作用也变得越来越明显，因此TNF超家族成员逐渐成为药物开发的主要目标。共刺激分子：CD70-CD27
如表一所示，CD70作为TNF超家族的成员之一，与其配体为CD27结合发挥作用，可调控并促进NK细胞、T细胞和B细胞的活化、增殖及分化。
CD27（也称TNFRSF7)是一种跨膜糖蛋白，在CD4+T和CD8+T细胞、自然杀伤(NK)细胞和胸腺细胞上生理性表达，在primingB细胞上诱导表达，属于肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)，在T细胞和B细胞共刺激中起着关键作用。CD70是CD27的天然配体，它在活化的免疫细胞(包括T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)和NK细胞)上具有很强的限制性，仅瞬时表达。
研究发现，CD27作为一种协同刺激的T细胞受体，与0X40、4-1BB的共刺激还促进活化T细胞的存活，是T细胞启动和记忆分化的关键；CD70在正常情况下，主要表达于活化的淋巴细胞，但在病理情况下，CD70高表达于多种肿瘤细胞中，肿瘤细胞通过表达CD70结合T细胞受体CD27，慢性的共刺激导致T细胞表达PD-1，TIM-3等免疫检查点，从而导致免疫功能耗竭。CD70在肿瘤中的高表达可能暗示了肿瘤利用CD70来控制表达CD27的肿瘤浸润淋巴细胞，从而发生免疫逃逸。因此，CD27激动剂以及肿瘤细胞CD70信号阻断剂成为了靶向药物开发的思路。在NK细胞抗肿瘤中的作用
在肿瘤的发生发展过程中，自然杀伤细胞（NK细胞）既可以直接识别恶性转化癌细胞并被活化；也可以经辅助细胞如树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等作用下被活化，之后通过直接或者间接杀伤机制杀伤肿瘤靶细胞。其中，间接杀伤机制主要通过NK细胞上的跨膜糖蛋白CD27与CD70的作用，使NK细胞释放穿孔素和细胞因子，从而激活细胞*性T淋巴细胞（CTL）进一步杀伤肿瘤细胞。
在T细胞抗肿瘤中的作用
CD27在大多数T细胞中表达（包括naiveCD4+T细胞，effectorCD4+T细胞，CD8+T细胞），其信号转导受其配体CD70的控制，CD27-CD70相互作用在肿瘤清除过程中为CD4依赖性T细胞和CD8非依赖性T细胞的启动提供了一个强有力的第二信号。
近年来PD-1检抑制剂革新了癌症免疫治疗领域，但是因为活化的树突细胞（DC）缺乏导致T细胞活化不足，使这种治疗方案对一些患者无效。然而DC信号可以被CD27激动剂规避，有研究发现PD-1阻滞和CD27激动可协同增强CD8+T细胞驱动的抗肿瘤免疫反应。
在B细胞抗肿瘤中的作用
B细胞在骨髓微环境诱导下，发育为初始B细胞后，便离开骨髓，到达外周免疫器官的非胸腺依赖区定居，在接受抗原刺激后即进入分化的抗原依赖期，经甲状腺激素的辅助、细胞因子的作用后完全活化。即抗原进入机体后，会诱导相应的抗原特异性B细胞增殖、活化，并分化为浆细胞或记忆B细胞；浆细胞产生特异性抗体进入体液，发挥免疫效应。而CD27在B细胞上的表达可促进生发中心的形成并存在于记忆性B细胞上，记忆B细胞在受到同一类型肿瘤抗原刺激后可迅速做出反应，产生更为强烈的再次免疫应答。
CD70-CD27在研药物
CD27激动剂
目前临床试验上CD27靶向药物都为激动剂抗体，且主要集中在国外CelldexTherapeutics和Aduro两家公司。（数据来源clinicaltrials,各公司