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本期“泛海行舟Plus”医学专栏邀请到了医院肿瘤内科陶海涛老师，就近期与泛生子合作发表在《CancerImmunology,Immunotherapy》（IF:5.）上关于真实世界中抗PD-1疗法联合PARP抑制剂治疗晚期实体瘤的疗效和安全性，及其疗效、预后相关生物标志物和潜在耐药分子机制进行解析，详情如下：
本文编译经由陶海涛老师审核
近年来，针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中取得了长足进展，已被广泛应用于治疗各种实体瘤。但只有少数患者可以从免疫治疗中获益，而ICIs联合靶向治疗可能提高免疫治疗的有效率，如奥拉帕利、尼拉帕利等PARP抑制剂（PARPi）。其与免疫治疗联合作用的原理包括：诱导肿瘤新生抗原、增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、增强抗原呈递、调节肿瘤免疫微环境等。临床前研究报道了PARPi联合ICIs，可通过激活STING通路增加CD4+/CD8+T细胞浸润，并招募肿瘤特异性抗原。且与PARPi单药相比，免疫治疗联合PARPi抗肿瘤治疗效果更佳，并与BRCA状态无关。目前，已开展了一系列PARPi与ICIs联合治疗的临床试验。如III期TOPACIO试验评估了尼拉帕利联合Pembrolizumab治疗复发性卵巢癌和三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效和安全性，ORR分别为18%和21%。奥拉帕利联合Durvalumab治疗铂类耐药SCLC的临床获益率为21.1%，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）疗效显著，超过50%患者PSA下降。这些研究数据表明了PARPi与ICIs联合治疗具有良好临床应用潜力。本研究评估了奥拉帕利或尼拉帕利与Pembrolizumab或Nivolumab联合治疗晚期实体瘤的疗效和安全性，并探寻了潜在的生物标志物及可能的耐药分子机制。
01
研究方法
该研究回顾性纳入了年5月至年6月期间来自医院肿瘤内科40例已接受≥1个周期PARPi联合抗PD-1免疫治疗的实体瘤患者。筛选标准如下：①组织学证实为转移性实体瘤，有可测量病灶；②对治疗反应进行评价，并随访获得患者生存数据；③由MDT讨论并决定使用PARPi联合PD-1抑制剂治疗。其中25例组织标本与18例血液标本（治疗前、2周期治疗后）进行泛生子实体瘤基因（OncoPanScan??）检测（含BRCA1/2基因），Dako22C3检测组织PD-L1表达水平，并评估治疗前、后血液TMB变化情况，收集基线淋巴细胞数量、乳酸脱氢酶（LDH）、PD-L1表达水平、BRCA1/2突变状态等数据，以及治疗疗效评价与结局指标包括ORR、DCR、PFS和OS。
02
研究结果
2.1患者基线特征
40例实体瘤患者符合标准并纳入研究，包括13例NSCLC、8例SCLC、6例妇瘤、4例胰腺癌、3例胆管癌、2例前列腺癌、2例肉瘤、1例乳腺癌、1例胸膜间皮瘤、中位随访时间天。患者中位年龄为59岁，26例（65.0%）为男性，所有患者至少有一个转移灶，13例（32.5%）患者ECOG评分为2~3分。中位治疗线数为3（范围：1~6），其中4例（10%）患者因携带BRCA1/2突变和个人情况而以该联合方案作为一线治疗，入组患者基线特征数据汇总，如表1。
表1：入组患者基线特征情况
2.2治疗效果
总人群ORR为27.5%、DCR为85.0%、中位DoR≥6.9个月，其中4例携带BRCA1/2突变患者（小细胞肺癌、横纹肌肉瘤、胆管癌和胰腺癌各1例）接受了奥拉帕利联合Pembrolizumab一线治疗，3例达到PR，1例SD。36例≥2线治疗的患者ORR为22.2%，DCR为83.3%；NSCLC患者ORR为23.1%，DCR为84.6%，SCLC患者ORR为28.6%，DCR为71.4%，如表2。
表2：不同癌种、治疗线数及总人群治疗响应情况
总人群、36例≥2线治疗患者、13例NSCLC和7例SCLC患者的中位PFS分别为4.6个月、4.2个月、4.5个月和3.7个月，如图1a；中位OS分别为9.4个月、11.4个月、12.7个月和5.4个月，如图1b。
图1：总人群、≥2线治疗、NSCLC、SCLC患者PFS、OS情况
进一步分析疗效及预后相关潜在生物标志物，多因素分析显示，BRCA1/2突变与ORR呈正相关（P=0.），LDH≥U/L与DCR呈负相关（P=0.）。淋巴细胞数、ECOG和LDH对PFS、OS均具有显著影响（P0.05）。BRCA突变患者ORR为60.0%显著优于BRCA阴性患者的8.0%（P=0.），中位PFS为6.1个月vs.4.0个月（P=0.），中位OS为9.4个月vs.11.8个月（P=0.），如图2g、2h。与PD-L1＜1%患者相比，PD-L1≥1%患者中位PFS（6.1个月vs.4.0个月,P=0.）、中位OS（12.7个月vs.8.9个月,P=0.），差异无统计学意义。另基于淋巴细胞数量、ECOG评分、LDH分组的患者中位PFS、OS情况，如图2a~f。
图2：不同亚组患者PFS、OS情况
2.3ΔTMB，分子特征与可能的耐药机制
对18例患者进行ΔTMB（治疗后vs.治疗前TMB变化值）分析，发现BRCA1/2突变的患者ΔTMB＞0比例更高（66.7%vs.11.1%,P=0.）。亚组分析结果显示，ΔTMB＞0组患者ORR明显高于ΔTMB≤0组（66.7%vs.20%,P=0.），但差异无统计学意义，可能与病例数较少有关。
对比治疗有效组与无效组进行通路富集分析，结果显示，两组重叠了12条通路，有效组特有29条通路及无效组特有5条通路，进一步分析发现有效组富集在8条通路上：嘌呤核苷酸结合、激酶结合、蛋白磷酸酶结合、DNA结合、信号受体结合、蛋白复合物结合、相同的蛋白结合、转导活动信号，如图3a。无效组富集在5条通路上：VEGF结合、VEGFR活化、1-磷酸酰肌醇-4-磷酸-3-激酶活性、神经营养因子受体活性、转录因子结合，如图3b。此外，潜在耐药分子机制包括肉瘤样变性和继发性基因突变，如1例胰腺癌患者检测到多重BRCA2截断突变；2例患者（SCLC和肉瘤）检测出A2M突变；1例患者（胰腺癌）检测出JAK1突变，TM突变（宫颈癌）、KEAP1突变（前列腺癌）和mTOR突变（NSCLC）。
图3：治疗有效组与无效组相关通路富集情况
2.4安全性
总人群不良事件发生率为95.0%，37.5%（15/40）患者出现了3~5级治疗相关不良事件（TRAEs），其中1例患者因免疫性相关肺炎死亡，3例患者永久停止治疗，10例患者因不良反应停药后再挑战治疗获得良好控制。免疫相关不良事件（irAEs）发生率为17.5%，3级及以上irAEs为7.5%，最常见的TRAE为贫血（19/40）、乏力（9/40）、嗜中性粒细胞减少症（9/40）、血小板减少症（8/40）、食欲不振（8/40）、恶性呕吐（8/40）。其中20例患者同时联合化疗，与无化疗组相比，化疗组骨髓抑制发生率明显升高（77.3%vs.38.9%,P=0.），如表3。
表3：联合及不联合化疗患者治疗相关不良事件情况
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研究结论
该研究通过回顾性分析40例经PARPi联合抗PD-1免疫治疗的实体瘤患者，并结合患者临床与随访资料，以及NGS分析组织与血液标本变异信息、基线淋巴细胞数量、LDH、PD-L1表达、BRCA1/2突变状态、TMB变化等数据，揭示了PARPi联合抗PD-1治疗晚期实体瘤有效且耐受性良好，BRCA1/2是潜在生物标志物。
04
总结
如上研究，我们可以看到PARPi与PD-1抑制剂联合治疗晚期实体瘤临床疗效显著，尤其是BRCA1/2突变患者。PARPi与抗PD-1免疫治疗具有协同效应，可通过调节肿瘤免疫微环境而促进抗肿瘤免疫应答，进一步扩大了该联合治疗方案的获益人群。另PARPi联合免疫治疗无效组富集了多条信号通路，如VEGF/VEGFR通路，这也为某些患者考虑是否免疫联合抗血管生成靶向药物提供了理论依据。此外，也探索了可能的耐药分子机制，如BRCA2截断突变、A2M突变、JAK1突变等。泛生子基于杂交捕获测序CGP产品OncoPanScan??（基因）组织版/血液版，覆盖了癌症12条信号通路相关基因，可匹配指南/共识推荐、获批适应症及临床试验阶段的肿瘤相关药物，并结合PD-L1表达/MSI/TMB/基因等多维度评估免疫治疗疗效，可为癌症患者提供个体化用药指导。目前，北京泛生子医学检验实验室，已获得CAP、CLIA、ISO三项国际实验室质量认证，检测报告全球互认，检测结果真实可靠。
专家简介
参考文献
WuZZ,TaoHT,ZhangSJ,etal.Efficacyandsafetyofanti-PD-1-basedtherapyin