撰文｜冬蕾、田煜琛
大家说的dMMR，MSI究竟是什么？为什么dMMR,MSI-H的肿瘤，使用PD-1抗体治疗效果会特别好？国内有哪些企业致力于领域的抗肿瘤药临床研究？
美国肿瘤学会年会（ASCO）年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，有很多重要的临床试验成果会在ASCO年会上首次发布。在今年各大媒体总结中，小奇留意到，在本届ASCO大会上，有4家国内专注于研究MSI-H肿瘤的生物技术公司发布了研究报告，其产品均为PD-1单抗。那么，大家说的dMMR，MSI究竟是什么？为什么dMMR,MSI-H的肿瘤，使用PD-1抗体治疗效果会特别好？小奇今天就跟大家科普科普吧！不按肿瘤来源的抗癌药
早在年5月23日，美国FDA加速批准PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的多种实体瘤患者。这是FDA批准的首款不按肿瘤来源，而是直接按生物标志物就可以使用的抗癌药物，MSI-H以及dMMR类型也成为了PD-1抗体考虑的治疗领域。不管是肠癌、胆管癌还是胰腺癌，只要属于MSI-H或dMMR，就可以考虑PD-1单抗治疗。近年来，MSI和dMMR检测的临床应用越来越多，包括百时美施贵宝公司的Opdivo(nivolumab)应用于治疗氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的MSH-H或dMMR的转移性结直肠癌患者。什么是MSI-H和dMMR？
微卫星(Microsatellite)是指基因组中的一类短串联重复DNA序列，一般由1-6个核苷酸组成，呈串联重复排列。由于其核心重复单元重复次数差异，微卫星具有群体多态性。微卫星不稳定性(MicrosatelliteInstability，MSI)是指与正常组织相比，肿瘤中某个微卫星位点由于重复单元的插入或缺失而出现新的微卫星等位基因的现象。MSI的发生是由于肿瘤组织的DNA错配修复出现功能性缺陷导致。伴随着DNA错配修复缺陷的MSI现象，是临床上一项重要的肿瘤标志物。MSI-H的表型最早是在遗传性结直肠癌中被发现，但后来研究发现，MSI-H肿瘤发生于多个部位中，最常见的发生部位为结直肠、子宫内膜和胃，同时也发生于其他部位。dMMR是由一系列高度保守的基因及其表达的产物酶构成，具有维持DNA复制的高保真度和基因组稳定性、降低自发突变的功能。DNA错配修复系统缺陷会造成微卫星不稳定的情况。为何dMMR,MSI-H肿瘤PD-1治疗效果好
医院的香菜医生介绍，由于PD-1抑制剂是通过增加自身免疫力来杀伤肿瘤，就像把人体免疫系统的刹车去掉，让人体免疫系统去对抗肿瘤细胞。然而，尽管杀伤力再强，也无法解决T细胞识别肿瘤细胞的问题，也就是说，人体免疫系统如何识别面前的细胞是肿瘤细胞还是正常细胞？香菜医生说，肿瘤细胞非常聪明，会很好的伪装让自己看上去跟正常细胞一样，因此免疫系统无法识别也无法杀伤它。这种错配修复缺陷或微卫星(Microsatellite)不稳定的肿瘤会产生大量异常的基因，异常的基因会产生很多蛋白、分子，表达在细胞表面上，让肿瘤细胞跟正常细胞完全不一样，免疫系统能立刻准确地去杀伤它。但治疗时需要增加抗肿瘤效应，这就是为什么免疫治疗的效应都很低，一般在20%-30%。由于机体免疫增强，肿瘤伪装成正常细胞一样，人类的免疫系统不能马上识别和杀伤他们。错配修复系统缺陷则会暴露出更多肿瘤属性，让免疫系统杀伤它。因此，PD-1抑制剂对MSI-H或dMMR类型的肿瘤患者有较高的应答。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的年全球最新癌症负担数据，年全球新发癌症病例万例，其中，中国新发癌症万人，占全球23.7%，位居全球第一。而根据各个癌种MSI-H的发生率计算，中国每年新发MSI-H肿瘤患者约为30万，与每年新发乳腺癌病例数相当，且远远超过前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。下面将为大家分享ASCO上中国公司的相关数据：百济神州：替雷利珠单抗单一疗法先前，百济神州曾针对局部晚期不可切除或转移性MSI-H错配修复缺陷实体瘤患者中开展了一项单臂、多中心、开放标签的II期临床试验，以证明替雷利珠单抗对MSI-H肿瘤的相关治疗功效。临床试验针对已接受过先前治疗、局部晚期、不可切除或转移的组织学证实为MSI-H/dMMR实体瘤中国成人患者，每3周静脉注射替雷利珠单抗mg，直到疾病出现进展或发生重大不良反应。主要终点是IRC评估的总体缓解率（ORR;RECISTv1.1）。次要终点包括反应持续时间（DoR）和疾病控制率。在年9月至年8月之间，纳入80例患者（中位年龄53岁；范围19-81岁）。在11.78个月的中位研究随访中，在所有肿瘤类型（单侧p0.）中，IRC的ORR为45.9％（n=34/74；95％CI34.3、57.9），包括4次完全缓解（CR）和30个部分回应（PR）。74例患者中，有53例（71.6％）可以控制疾病，而IRC≥24周时有39例（52.7％）达到了CR，PR或持久稳定的疾病。尚未达到IRC的中值DoR；34位缓解者（CR+PR）中没有疾病进展的报告，其中33位缓解者仍在接受治疗（12个月DoR率=％）。替雷利珠单抗作为一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，达到统计学上的显着性，并证明了先前治疗过的局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者ORR的临床意义改善。跨肿瘤类型和终点的治疗效果一致且持久。替雷利珠单抗一般耐受性良好，未发现新的安全信号。数据支持替雷利珠单抗作为该人群的新治疗选择。复宏汉霖：PD-1抗体在实体瘤患者中的治疗潜力复宏汉霖的产品同样是一种新型PD-1抗体的HLX10，通过招募了经组织学/细胞学确认为不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤的患者（18≤年龄≤75岁），探讨PD-1的完全人源化单克隆抗体HLX10在已发展为标准疗法或对标准疗法不耐受的不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者中的疗效和安全性。截至年1月9日，共有名患者入选，是4家公司里入选的受试者最多的。68名局部或中心确诊的MSI-H患者纳入主要疗效分析人群，平均随访时间为7.7（范围：1.1-16.4）个月，平均年龄为53.0（范围：23.0-72.0）岁。名（97.2％）患者经历了治疗紧急不良事件（TEAE），最常见的是贫血（34.3％），低蛋白血症（27.8％）和天冬氨酸转氨酶升高（25.0％）。通过本次临床试验可以看出，HLX10可以为已发展为或不耐受标准疗法的MSI-H/dMMR实体瘤患者提供令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有可控的安全性。HLX10作为一种有效的治疗方法，具有改善患者临床疗效的潜力，但依然需要进一步进行改进。翰中生物：PD-1抗体HX治疗结直肠癌和胃癌由于对标准疗法无效的晚期实体瘤患者，随后的治疗选择受限，PD-1阻断单一疗法在MSI-H/dMMR患者中显示出强大的抗肿瘤活性。翰中生物开启研究旨在探讨抗PD-1单克隆抗体HX在治疗晚期MSI-H/dMMR实体瘤的疗效和安全性。从年10月到年12月，共有名患者入选，中位年龄为53岁（范围20-74岁）。所有患者均为≥二线患者。最常见的癌症类型是结直肠癌和胃癌。数据截止时，中位随访时间为8.97（范围0.03-25.53）个月。在86例达到初步疗效评价的患者中，ORR为47.67%（95%ci36.79%-58.73%），DCR为75.58%（95%ci65.13%-84.20%）。66名结直肠癌患者的ORR和DCR为50％（95％CI37.43-62.57％）和75.76％（95％CI63.64-85.46％）。治疗相关不良事件发生率77例（77%）。临床试验证明了HX作为≥二线治疗在MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中显示出良好的疗效和可控的安全性。信达生物：信迪利单抗治疗晚期直肠癌患者由于免疫疗法对dMMR/MSI-H大肠癌患者显示出令人满意的效果，为了研究在新辅助治疗中，PD-1抗体是否会为dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌（LARC）患者带来益处。信达生物旗下PD-1抗体信迪利单抗开展了一项开放标签的II期单臂研究，本次研究拥有两个不同队列，通过纳入cT3-4N0M0或cTxN+M0直肠腺癌，dMMR/MSI-H经免疫组化或基因检测证实，年龄在18-75岁；直肠腺癌既往无抗肿瘤治疗的患者，并将患有dMMR或MSI-H肿瘤的LARC患者将进入队列A，并接受新辅助PD-1抗体信迪利单抗4个周期，并随后接受手术或观察并等待，然后在辅助化疗的4个周期内接受或不接受化疗的PD-1抗体信迪利单抗。预计I期临床将招募19名患者。如果观察到3个或更少的pCR，该研究将终止并宣布为阴性。如果试验继续进行到II期，将对总共55名患者进行研究。信迪利单抗在6例*性有限的dMMR/MSI-HLARC患者中获得了4CR（pCR+cCR）。PD-1抗体非常有效，可能是这些患者的替代选择。我们是临床研究促进公益基金是临床研究受试者科普平台
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