1，肿瘤微环境的细胞组成
肿瘤细胞所在的组织微环境，即肿瘤微环境，在肿瘤发生中是必不可少的。在肿瘤微环境中发现了不同的免疫细胞，包括包括各种淋巴细胞和巨噬细胞[1,2]。肿瘤微环境内的免疫细胞可引起炎症反应，炎症反应在肿瘤生长的所有阶段都起着至关重要的作用[1]。令人困惑的是，肿瘤微环境中的炎症因子一方面它可以刺激抗肿瘤免疫反应（免疫监视），另一方面它可以被利用来促进癌症进展[3]。肿瘤微环境中，除了大量的免疫细胞，还存在多种其他类型的基质细胞，包括间充质干细胞（MSC）、成纤维细胞、内皮细胞和周细胞。在这些不同的基质细胞和免疫细胞一起相互作用，涉及到细胞因子、趋化因子和有丝分裂原等分子信息的交换，这些分子信息在决定促肿瘤或抗肿瘤的结果中起着至关重要的作用[4]。肿瘤组织中发现有MSC的存在，即肿瘤组织MSC(T-MSC)。那么，在肿瘤和癌症中，一个仍然存在争议的问题，那就是肿瘤组织MSC是起源于当地的微环境，还是从身体的其他部位招募而来？年Diaz-Flores博士发现骨骼和骨骼周围组织血管周围有一种细胞具有祖细胞的特性，能促进血管新生和组织修复的功能，鉴定为血管周细胞（pericytes）[5]；随后2年内证明这种周细胞具有向成骨细胞和软骨细胞分化的能力[6,7]。年Bianco博士利用激光共聚焦技术观察到骨髓基质细胞定位在骨髓血管周围[8]。年小鼠实验证明MSCs分布在全身血管周围，因此几乎全身所有的器官和组织基质中均存在MSCs[9]。年BrunoPeault博士的研究清楚地证明，从各种组织中分离出来的周细胞产生的MSCs，都具有相同的细胞表面抗原及其体外多能性[10]。同年Caplan教授提出大多数间充质干细胞是从血管周围或壁细胞(周细胞)分化而来的[11]。因此，本小编认为肿瘤组织MSC很可能同时有两个来源，一个来源是伴随着肿瘤组织内部血管新生的血管周细胞，一个来源是趋化远端的MSC（试图去消除肿瘤局部的炎症）。无论生物环境如何，MSC都会执行支持和再生功能，从而滋养周围环境，而位于同一组织但暴露在不同刺激下的MSC可能会相应地调整它们的行为，形成MSC-肿瘤细胞-免疫细胞的三维模型[12]。抑制免疫反应和分泌生长因子，均属于MSC的本能。故而，在肿瘤组织中，MSC在试图抑制肿瘤局部免疫反应来消除炎症的同时，依然分泌大量的生长因子等营养物质。2，肿瘤组织MSC和健康组织MSC有什么差异？
首先，需要记住的是，肿瘤组织的MSC染色体是整倍体，并没有变异为肿瘤细胞[13,14]。肿瘤组织MSC成为肿瘤的组成部分，具有不同于正常组织MSC（N-MSC）或骨髓MSC（BM-MSC）的特征[15]。MSC在肿瘤组织中的数量比在邻近正常组织中更为多[16,17]，并且表现出更强的增殖能力[14,18-20]。肿瘤组织MSC表现出比正常组织MSC更强的迁移能力和比骨髓MSC更强的免疫抑制活性[21,22]。与骨髓MSC相比，骨肉瘤组织的MSC具有更高的球状克隆形成能力，向成骨细胞分化的效率更高；而且没有一种骨肉瘤组织的MSC在免疫缺陷小鼠中形成肿瘤，即骨肉瘤组织的MSC同样不具有成瘤性[23]。有研究提示骨肉瘤组织MSC的数量显著增加，大约是骨髓或脂肪组织的倍[13]。这个结果能解释为何肿瘤细胞的生长速度远大于其他正常的组织细胞，因为MSC提供了大量的生长因子等高营养物质，同时抑制了免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。骨肉瘤组织MSC细胞可能有各种不同的来源，或者是靠近肿瘤的骨生长板，或者从其他组织迁移而来[24]。在MSC被肿瘤募集后，MSC的促肿瘤效应可能与因子RANTES（CCL5）有关[25,26]。非肿瘤组织来源的MSC和肿瘤组织MSC之间的差异可能在很大程度上是由于肿瘤微环境产生的细胞因子和外泌体的反应[27,28]。干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α可以增强MSC的免疫抑制作用，进一步促进肿瘤细胞的扩散[29]。因此，有专家提出一个观点，就是期待通过药物来逆转肿瘤组织MSC的免疫抑制状态，使得肿瘤组织的MSC成为一个免疫刺激因子，从而改善免疫细胞对肿瘤是杀伤作用[12]。骨髓来源的MSC被招募到原发性乳腺肿瘤和肺转移癌组织中，并分化成不同的癌症相关成纤维细胞（CAF）亚群；与肿瘤原位存在的CAF不同，骨髓MSC分化的CAF不表达PDGF受体α，但是在促进血管生成方面更有效[30]。MSC分化为CAF亚群的分子机制很可能涉及肿瘤分泌因子诱导TGF-β/Smad信号通路[31,32]。CAF的促肿瘤功能包括增加肿瘤细胞侵袭，通过Hedgehog信号增强EMT，ECM重塑导致结缔组织增生，促进迁移和转移，以及增加化疗耐药性[33]。3，肿瘤组织MSC促进肿瘤进展
肿瘤组织MSC可能通过以下几个机制促进肿瘤进展[34]：（1）分化为TME的其他促肿瘤成分，（2）抑制免疫反应，（3）促进血管生成，（4）促进上皮细胞向间质转化，（5）富集肿瘤干细胞，（6）增加肿瘤细胞存活率，（7）促进肿瘤转移。肿瘤组织MSC通过基质合成和重塑来调节ECM硬度，从而支持肿瘤细胞的迁移和侵袭，从而支持肿瘤细胞的迁移和侵袭[35]。尤其是CCL5和CCL9通过刺激基质金属蛋白酶（MMPs）的释放，导致细胞外基质的蛋白水解降解，调节肿瘤细胞的粘附变化，从而有利于肿瘤细胞的转移[36,37]。MSC分泌的CCL5和CCL9通过激活肿瘤细胞基质中的MMPs，从而促进了乳腺肿瘤细胞的转移侵袭[38]。尤其是MSC处于衰老状态时，更有利于重塑周围的基质，从而促进乳腺肿瘤细胞的转移侵袭[35]。4，小小结
由于MSC的可塑性，不同的MSC亚群是否可以代表癌症相关成纤维细胞的功能亚群还有待阐明。而且MSC的特异性标记物在很长一段时间内仍然难以明确。依然可以值得期待的是，癌症的药物联合治疗，一方面限制了肿瘤细胞的增殖，另一方面诱发免疫反应。因此，针对肿瘤组织MSC的靶向治疗，将有利于肿瘤患者的治疗，只是道阻且长。至少非常明确的一点，就是MSC并不会转变为肿瘤细胞。相关文章：→MSCs衰老和染色体异常并不会致瘤
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