使用前瞻性化学疗法和随后的光子或质子放射治疗的中枢神经系统生殖细胞肿瘤的治疗结果和长期随访:名患者的单中心经验(韩国医院)
背景儿童中枢神经系统生殖细胞肿瘤(CNSGCT)是一组异质性脑肿瘤,在亚洲国家中比在西方国家中更为常见。在韩国,生殖细胞肿瘤占15岁以下个体中所有原发性神经系统肿瘤的16%,而在西方国家,它们约占3-4%。
通常,它们分为生殖细胞瘤和非生殖细胞生殖细胞肿瘤(NGGCT)。众所周知,仅通过全脑全脊髓照射(CSI)和局部增强放射疗法即可治愈生殖细胞瘤。但是,使用新辅助或前期化疗可以减少放射治疗的剂量和剂量,从而减少与放射治疗相关的长期不良影响。全脑室照射跟局部加强照射被普遍接受用于局部发生的生殖细胞瘤,而全脑全脊髓照射与局部加强用于转移性生殖细胞瘤。尽管局灶性生殖细胞瘤显示出良好的疗效,但单独使用化学疗法或没有包含整个脑室的局部照射并不是有效的治疗选择。
对于混合型生殖细胞肿瘤(NGGCT),已使用了各种带有全脑全脊髓照射(CSI)的前期化疗方案。在儿童肿瘤小组试验中,使用卡铂,依托泊苷和异环磷酰胺的新辅助化疗以及随后的全脑全脊髓照射(36Gy)和局部加强治疗(54Gy)放射治疗导致5年无事件生存率(EFS)为84±4%和5年总生存率(OS)为93±3%。对于非转移性NGGCT,在SIOP-CNS-GCT-96试验中,仅将放疗与顺铂,依托泊苷和异环磷酰胺联合用于新辅助化疗。局部NGCCT的5年EFS和OS率分别为72±4%和82±3%。
鉴于生殖细胞肿瘤比其他小儿脑肿瘤具有相对更好的结局,因此强调了在保持临床结局的同时减少长期并发症的必要性。在这里,我们报告了在一个单一的三级中心(已进行了统一的前期化学疗法)中的例中枢神经系统生殖细胞肿瘤患者的长期预后和并发症情况。
方法患者特征我们回顾性分析了年8月至年4月在医院诊断为生殖细胞肿瘤的例患者的数据。根据病理诊断和肿瘤标志物指标将患者分为低风险(LR)或高风险(HR)。LR被定义为患有正常的甲胎蛋白且血清和/或脑脊液中β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)水平50mIU/mL的纯生殖细胞瘤;其余患者归为高危组。大多数病人接受的都是前期系统性化疗、后期放疗的治疗方式。低危组的中位随访期分别为8.4年(范围0.3-14.1)和高危组的中位随访期分别为8.3年(范围0.2-14.2)。
这项研究的共同主要结果是每个风险组的EFS和OS发生率。次要结果是复发率,晚期并发症和继发性恶性肿瘤(SMN)的累积发生率。
前期化疗和放疗大多数患者首先接受了前期全身化疗。所有药物每天静脉注射一次。
对于低危组,疗程A化疗用药:第1天卡铂mg/m2,、第1-3天包含依托泊苷mg/m2。而疗程B用药:第1、2天异环磷酰胺(安道生(免疫抑制剂及抗肿瘤药)(cyclophosphamide)mg/m2、第1-3天依托泊苷(etoposide)mg/m2。
高危组A疗程用药:年之前的方案是第一天卡铂mg/m2。年开始相同计量用药2天,以加强治疗效果:第1-3天依托泊苷mg/m2;第3天博来霉素15mg/m2。疗程B用药:第1、2天环磷酰胺(安道生(免疫抑制剂及抗肿瘤药)mg/m2,第1-3天依托泊苷mg/m2,第3天博来霉素15mg/m2。
治疗过程中,疗程A与疗程B交替进行,疗程之间间隔3周,共进行4次。在最后一个化疗周期(第二个疗程B)之后,在我们的机构中进行了后续的光子放射治疗。如果患者想接受质子放射治疗,则在另一家机构(国家癌症中心)进行。放射治疗手段包括全脑全脊髓,全脑,整个脑室和主要部位。其中全脑全脊髓照射,全脑照射或全脑室照射在两个群组的全部患者中都予以采用。
结果患者特征和肿瘤标志物在例患者中,低危患者为69例(54.3%),高危患者为58例(45.7%)。低危和高危组的诊断中位年龄分别为11.8岁(范围3.8-18.9)和12.2岁(4.5-25.1)(表1)。两组之间的初始表现和肿瘤位置无差异。在所有患者中,有例(78.7%)确诊为病理诊断,其中80例患有生殖细胞瘤。其余27例患者通过肿瘤标志物的结果和典型的影像学发现确诊。低危组69人中有66例为生殖细胞瘤,其中3例未经病理证实。由于肿瘤标志物正常,3例患者需要进行活检。但是活检的风险很高,并且症状进展迅速,因此省略了活检。在58名高危组中(n?=58),其中14例为生殖细胞瘤,24例未经病理学确诊。其余20例经病理证实的高危患者中,有14例属于混合生殖细胞肿瘤,5例是未成熟的畸胎瘤,1例是绒癌。
两个组别在出现早期脑积水、内窥镜第三脑室造瘘术和脑室外引流(EVD)出现的频率相似。采用预埋管进行EVD的3名患者,在接受化疗开始后的2至3周内均成功摘除导流管,且没有出现任何并发症或接受相应的脑室腹腔分流术。由于畸胎瘤综合症的发展,低危组2例,高危组12例接受了手术治疗。9例病理为成熟畸胎瘤,其余3例为未成熟畸胎瘤。LR和HR患者的中位随访时间分别为8.4和8.3里。
分别在所有可用患者中均检测了血清/脑脊液(CSF)-AFP和β-HCG水平(n?=)。在其余3名患者中仅评估血清肿瘤标志物。在低危组中,血清和脑脊液AFP的中位数分别为1.3(范围在0–16.1)ng/mL和0(范围在0–4.0)ng/mL,高危组中中位数在11.1(范围在0–)ng/mL和0.7(范围为0-)ng/mL。此外,低危组血液和脑脊液的HCG中位水平分别为0.4(范围0–23.0)mIU/mL和1.9(范围0-43.5)mIU/mL,HR组分别为18.5(区间为0-26,)mIU/mL和87.7(范围0-70,)mIU/mL。
放射疗法在进行了4个周期的前期化学疗法后,如果肿瘤没有进展,则应进行后续放疗。根据患者的选择,在我们机构进行了放射治疗或在另一机构(国家癌症中心)进行了质子。选择质子放疗的大多数原因是期望它可以减少长期并发症。放疗部位和剂量根据肿瘤对前期化疗相应情况以及肿瘤扩散程度设定。总体上,全脑全脊髓照射被应用于出现软膜和脑室扩散的生殖细胞瘤以及NGGCT病例。放疗方案根据前期化疗情况调整。
低危组的68例患者中,分别接受光子放射治疗和质子治疗的患者有44例(64.7%)和24例(35.3%)。低危组有一人因为在化疗过程中肿瘤出现复发而未纳入统计。接受了全脑全脊髓照射(CSI,中位剂量23.4Gy,范围19.8-36.0),全脑照射(中位剂量30.6Gy,范围23.4-39.6)和全脑室照射(中位剂量19.8Gy,范围16.2-45.0)。分别为21(30.9%),2(2.9%)和43(65.2%)患者。有2人仅接受了肿瘤原位照射。低危组的中位总剂量为40.4(范围27.0-59.2)Gy。全脑全脊髓的照射主要应用于播种的MRI(磁共振成像),多灶性初始病变或对前期化疗的反应较差的病例。
在高危组的57位患者中,分别接受光子照射和质子的患者有49位(86.0%)和8位(14.0%)。46位(80.7%)患者接受了全脑全脊髓的照射(中位剂量为23.4Gy,范围为18.0-36.0),1人(1.8%)接受了全脑照射(30.6GY),10人接受了全脑室照射(剂量中位数23.4GY,区间18-39.6GY)。高危组主要部位的中位总剂量为54.0Gy(范围27.0-59.4),明显高于低危组(40.4Gy[范围27.0-59.2]),p?0.)。11例(19.3%)患者未接受全脑全脊髓照射,所有患者均无MRI播种,并且在初始化疗或术前切除肿瘤后反应良好。在病理上仅证实其中两个是NGCCT。进一步分析高危组发现,14名由肿瘤标志物高而确诊的患者接受的放疗剂量低于病理确诊NGGCT或不明组织学病因肿瘤。
反应和复发化疗和放疗完成后的MRI检查中发现,低危组和高危组分别有92.8%和91.2%的患者显示完全或部分反应。低危组和高危组的10年复发率分别为9.3和5.6%。在低危组的5例复发患者中,有4例患有基底神经节生殖细胞瘤。其中2人只接受了肿瘤原位照射治疗,而接受全脑全脊髓的患者均未复发。复发部位均不在原发部位。特别需要提到的是,其中1多位反弹病例在化疗结束后的活检轨迹表现为团状物质。高危组的3名复发案例均为无转移复发,死于病情发展,无患者被发现脊髓扩散。
治疗结果低危组的10年EFS和PFS率分别为88.6±4.5和90.8±4.0%,高危组分别为86.8±5.2和92.2±3.8%。低危组和高危组的10年OS发生率分别为98.3±1.7和91.8±3.9%(图2A,B)。在低危组中,值得注意的是,基底神经节生殖细胞瘤的10年EFS率低于生殖细胞瘤其他部位的患者(68.9±13.1%对95.2±3.4%,p?=0.)。
在高危组中(n?=58),有14例患者的病理诊断是生殖细胞瘤,但由于血清或CSF-β-HCG水平高于50mIU/mL(n?=12),他们被分类为高危组。AFP水平异常(n?=2)。这些患者在10年时表现出%的EFS和OS率。此外,没有经过病理证实的24名患者在10年时的EFS和OS率也为%。在亚组分析中,经病理诊断的NGCCT患者(n?=20),其10年EFS(65.9±11.9%,p?0.)和OS(77.9±9.8%,p=0.)相较于其他未得到病理确诊为混合生殖细胞肿瘤或确诊为生殖细胞瘤的患者要不理想。
光子放疗和质子放疗之间的比较在我们的队列中,同时使用了光子放疗和质子放疗,并且由患者来决定放疗的类型。在低危组中,5年EFS率(XRT91.9±4.5%[n?=44]与PRT94.1±5.7%[n?=24],p?=0.)和OS率(XRT97.4±2.5%与PRT%,p?=0.)相似。在高危组中,只有8例接受了质子放疗,而49例接受了光子放疗。尽管由于缺少质子放疗病例而难以进行比较,但5年EFS率(XRT91.3±4.2%与PRT80.0±17.9%,p?=0.)和OS率(XRT93.3±3.8%)没有显着差异。与放疗类型之间的PRT75±21.7%,p=0.)相比。
晚期并发症和继发性恶性肿瘤在我们的队列中,有7名患者经历了继发性肿瘤。除1例良性脑膜瘤患者外,6例被诊断为恶性肿瘤——2例甲状腺癌,1例急性淋巴细胞白血病,1例急性髓细胞性白血病,1例弥漫性大B细胞淋巴瘤和1例非典型脑膜瘤。低危组二次继发性肿瘤的10年累积发生率分别为2.2%,高危组7.6%(图3)。然而,甲状腺癌和脑膜瘤是在诊断生殖细胞肿瘤后10年发生的,这意味着长期随访对于监测这类二次肿瘤至关重要。患有继发性急性髓性白血病的患者死于真菌性肺炎,这是恶性肿瘤治疗的并发症,而其他患者则得到了成功治疗。
晚期并发症,包括内分泌,神经和眼科问题,也是关键问题。直到最后一次随访,低危和高危患者中有53.6%和53.4%患有内分泌并发症,而低危和高危患者中有18.8%和15.5%患有神经系统并发症,例如癫痫发作或严重的运动无力。此外,低危和高危患者的持续眼科并发症发生率分别为19.1和8.6%。低危组和高危组之间晚期并发症的发生率无显着差异。
讨论我们回顾性分析了中枢神经系统生殖细胞肿瘤的治疗结果,该治疗采用了由卡铂,环磷酰胺,依托泊苷和/或博来霉素组成的前期化学疗法,以及光子放疗或质子放疗放疗。放射治疗的剂量和位置不同,因为放射治疗的类型取决于患者。在这项研究中,10年EFS和OS率分别为86.8-88.6和91.8-98.3%,与其他同仁研究结果具有可对比性。重要的是,本研究表明,低危组与高危组的治疗效果没有重大区别。
本研究把患者分为低危组和高危组,分别依据是肿瘤标志物以及病理结论。其他研究把病患分成(纯)生殖细胞瘤与NGGCT混合生殖细胞肿瘤,与本研究分类相似。高危组中有14例经手术活检诊断为纯生殖细胞瘤,但肿瘤标志物升高,他们的治疗结果非常好,十年期EFS和OS率为%。与病理确诊NGGCT的患者相比,其余的在病理上没有确定原因的患者具有更好的治疗效果,因为肿瘤标志物指标升高,同时在病理切片中没有找到生殖细胞瘤,意味着可能有更高级别的生殖细胞肿瘤存在,因为我们让这些患者接受了高危组患者水平的放疗。们的结果表明,仅肿瘤标志物的增加并不一定意味着预后像NGGCT一样,这已经通过活检得到了证实。由于患者人数太少,因此是否对那些组织活检为(纯)生殖细胞瘤而肿瘤标志物又表现出偏高的患者进行低一点级别的治疗,仍需要进一步研究,我们在研究过程中发现,有必要对高危组定义进行进一步优化。
高危组的大多数复发病例是基底神经节生殖细胞瘤。由于半数这类患者只接受了局部放射治疗,因此,是否基底节生殖细胞瘤患者治疗预后不太理想这一结论是值得商榷的。我们的研究表明对这类患者需要足够的放疗剂量。我们在研究中采用了各种放疗剂量、手段的租合,高危组有30.9%的病人接受了全脑全脊髓照射,这些病人没有复发案例,但其中一人患SMN。所以鉴于治疗与后好这一事实,除非是基底节生殖细胞瘤,对低危类别患者需要谨慎使用全脑全脊髓手段。
尽管患者人数很少,但光子放射治疗和质子放射治疗的患者的临床结局并无差异。但是,由于这是一项回顾性分析,并且放疗的类型由患者决定,因此很难在本文中对此进行进一步分析。光子放疗和质子放疗之间的比较已在小儿肿瘤中得到一致报道。一项研究报道,髓母细胞瘤在光子和质子之间的治疗结果无显着差异。但是有报道称,质子放疗表现出更好的结果在*性方面、长期后遗症。由于质子放疗的选择可能涉及许多因素,可能需要进一步的长期随访,以比较光子放疗和质子放疗之间的预后和并发症。
在长期并发症,二次肿瘤是在儿童和青少年癌症幸存者中最关键的问题之一。在这项研究中,中枢神经系统生殖细胞肿瘤患者二次肿瘤的10年累积发生率在低危组为2.2%,在高危组为7.6%。儿童癌症幸存者研究是儿童癌症幸存者研究中最广泛的队列研究,其报告随后肿瘤的累积风险在20年中增加了3.2%,在30年中增加了9.3%。继发性恶性肿瘤发生的机制是多种多样的。人们认为,电离辐射或化学疗法中使用的化学试剂会引起DNA损伤,从而增加二次肿瘤的风险。由继发性二次肿瘤引起的癌症类型根据种族,原发性肿瘤分布以及化学疗法或放射疗法的类型而异。在一项针对韩国儿童癌症幸存者的多中心回顾性研究中,继发性恶性肿瘤以急性髓细胞性白血病,骨髓增生异常综合症,甲状腺癌和中枢神经系统肿瘤的发生频率最高。在例继发性肿瘤患者中,有17例(17%)患有原发性中枢神经系统肿瘤。在这项仅针对原发性中枢神经系统肿瘤的研究中,SMN分布与韩国一项回顾性研究相似(2例甲状腺癌,1例急性髓样白血病,1例急性B淋巴细胞白血病,1例弥漫性大B细胞淋巴瘤和1例脑膜瘤)。
对继发性恶性肿瘤的监视至关重要,因为即使在成功治疗原发性肿瘤后,也可能存在二次肿瘤的风险。特别是,长期监测策略对于继发性恶性肿瘤至关重要,因为即使20或30年后风险仍会增加。确实,这项研究中包括的患者在完成治疗10年后也出现了二次肿瘤。应该强调对SMN的长期管理和监视,以提高整体生存率。此外,所有SMN患者均接受了CSA放射治疗。鉴于预后良好,将有必要努力减少放射治疗的面积和剂量。
我们的研究有几个局限性。首先,这是一项回顾性研究,尽管在单一机构中进行了统一的前期化学疗法,但仍应用了各种类型和剂量的放疗。由于我们的机构无法提供质子治疗,因此任何希望接受质子治疗的患者都必须去另一家机构。此外,在接受光子治疗和质子治疗的患者之间,随访时间也存在差异。必须对更大的患者队列和更长的随访时间进行进一步研究,以比较光子治疗和质子治疗之间的结局和长期并发症。
结论这项研究表明,根据风险分类,使用卡铂,环磷酰胺,依托泊苷和/或博来霉素进行的前期化学疗法以及放射疗法在我们机构中治疗中枢神经系统GCT的临床疗效良好,复发率可接受。但是,包括继发性恶性肿瘤在内的晚期并发症可能会大大增加,因此需要进行彻底监测。为了减少长期并发症,可以将某些高危患者的治疗(特别是那些活检为生殖细胞瘤但肿瘤标志物较高的患者)的治疗强度调整为较低强度。
由于本文为软件及家长翻译版本,可能存在翻译过程中的不正确,点击阅读原文可参看论文。
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