1概述原发性肺涎腺肿瘤属于肺低度恶性肿瘤，起源于支气管混合性腺体，其病理形态学与涎腺肿瘤相似，WHO（年版）肺肿瘤病理学分类将其称为涎腺型肿瘤，包括黏液表皮样癌(mucoepidermoidcarcinoma，MEC)、腺样囊性癌(adenoidcysticcarcinoma，ACC)、上皮肌上皮癌（epithelialmyoepithelialcarcinoma）、多形性腺瘤（pleomorphicadenoma），其中MEC是最常见的组织学亚型。原发性肺黏液表皮样癌（pulmonarymucoepidermoidcarcinoma，PMEC）由smetana等人年首次报道，一般认为起源于气管及支气管浆液腺和黏液腺的Kulchitsky细胞。PMEC占支气管肿瘤的1%-5%，全部肺肿瘤0.1%-0.2%。根据组织形态学和细胞形态学特征，其可分为低级别和高级别两大类。PMEC因发病率极低，国内外文献报道多为个案报道或小样本研究，临床表现不具备特异性，病理组织形态学上易被误诊。2临床特征PMEC可发生于任何年龄段，但患者总体发病年龄较轻，国内文献报道平均年龄在40岁左右，青少年患者也屡见不鲜。通常认为发病无性别差异，有研究显示大于40岁男性以低级别多见，而高级别多见于年轻女性。PMEC在气道的不同部位均可发生，以叶或段支气管最为多见，气管及左右主支气管或更细小支气管少见。Tae等人报道主支气管占10%，肺段或肺叶支气管占75%，周围细小支气管则占15%，右侧者略多见。PEMC可分为四型:腔内息肉型、腔内外肿块型、管壁全层浸润型、外周型，而腔内息肉型最多见，典型表现为支气管腔内与管腔长轴平行的圆形或椭圆形肿块，呈卵圆形或分叶状，可伴有阻塞性肺炎或肺不张。临床特征多无特异性改变，临床多表现为气道激惹症状，以咳嗽、咯血或阻塞性肺炎引起的症状最为常见，其次可见发热、咳痰或痰中带血、气促、胸闷、背部痛等。尤其肿瘤主要局限于较大气道内，可导致进行性阻塞性症状和体征，反复发作并逐渐加重，部分患者可表现为进行性加重的哮喘。25％患者可无临床症状。PMEC尽管生长缓慢，最终还是会出现局部侵袭和淋巴结转移，具有进展侵袭性。高级别者中多发生肺门或远处淋巴结转移，骨转移或纵隔转移。肺叶或段支气管内结节灶并远端肺组织不张和扩张支气管黏液栓形成，是肺门型典型表现。此外文献报道PMEC易钙化，与黏液细胞分泌的黏液吸收不全致钙盐沉积有关，尤其低级别。CT是一种无创且有效的方法。Kim等人总结以下征象：①肿瘤长径与所属肺叶或肺段气道平行；②常伴远端肺叶的阻塞性肺炎或肺不张；③“空气新月征”，即病灶部分阻塞气道所形成周围含气的空腔。陈辉等人认为当肿瘤局限于支气管内时表现为支气管内息肉状肿物或仅表现为支气管壁的增厚，而当气管内肿物侵犯邻近肺实质时常表现为中央型肿块，可伴有肺门或纵隔淋巴结肿大；当肿瘤主要浸润肺实质时，多表现为周围型肿块，空洞及坏死较为常见。3病理形态学PMEC的诊断主要依据病理形态学结果，手术是获取病理标本主要手段。纤支镜在术前确诊有价值，但误诊率较高，而小样本病理结合免疫组织化学可提高诊断率。大体表现:常发生于主支气管、肺叶或段支气管，肿瘤直径范围为0.5-5.5cm，平均3.1cm，肿瘤为柔软息肉样，灰红色或棕色，通常带有光泽的黏液样外观，表面可有坏死；大部分切面呈灰白色，少数呈浅*色；大部分肿瘤质硬易碎。镜下形态学:病理组织学表现与来自涎腺的黏液表皮样癌基本一致。PMEC主要由黏液细胞、鳞状细胞和中间细胞构成。黏液细胞呈多边形或高柱型，胞浆淡染呈弱嗜碱性，细胞核居于细胞一侧，细胞内可见黏液颗粒，细胞外见大量黏液；表皮样细胞呈多边形，类似鳞状细胞，细胞间可见细胞间桥，但角化不全；而中间型细胞似表皮基底层细胞。依据组织学形态和细胞学特点分为2型：①低级别PMEC：较多见，占75%-80%。主要出现囊性变，钙化常见，侵袭细胞少见，在片块状表皮样细胞区常见呈灶性聚集的黏液细胞，或内衬于表皮样细胞形成的腔隙内，或由黏液细胞构成的腺体散布于实性细胞区，细胞异型性小，病理性核分裂象罕见。②高级别PMEC：少见，肿瘤多呈实性，主要由表皮样细胞构成，黏液细胞较少，偶可见充满黏液的囊腔。两种细胞异型性明显，核分裂象活跃及坏死易见。免疫组织化学检测是鉴别诊断的重要手段，肿瘤细胞可以表达多种上皮源性抗原，有研究认为TTF-1和NaspinA阳性可基本上排除PMEC的可能性。TTF-1为肺癌免疫组织化学检测中最为常用的指标之一，Ki-67是一种与细胞周期相关的蛋白质，国内文献报道PMEC的恶性程度与Ki-67增殖指数呈正相关。黏液细胞AB/PAS染色呈阳性，PAS染色大部阴性,证实有黏蛋白性成分。TTF-1、CK7、NapsinA、P63、Ki-67、AB/PAS染色等指标的联合检测有助于PMEC的诊断。黏液表皮样癌融合基因(mucoepidermoidcarcinomatranslocated1mastermindlike2，MECT1-MAML2)阳性率高，而该基因在肺低分化腺癌和鳞癌或腺鳞癌中均不表达，故该基因检测对诊断具有超高特异性。研究发现MECT1融合者预后较好，而MAML2重排多见。此外在其他基因层面也取得了一些进展，包括KRAS、表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)和人表皮生长因子2(humanepidermalgrowthfactor2，Her-2)等基因研究，其中EGFR基因是最常见的突变类型。4鉴别诊断PMEC较少见，在诊断时首先要排除头颈部涎腺肿瘤肺内转移瘤的可能。特别是送检组织为小活检、穿刺标本时很难与其他肿瘤鉴别。①黏液腺癌：特别容易与高级别PMEC相混淆，两者均含有黏液细胞，分泌PAS染色阳性的丰富的黏液。但黏液腺癌易形成黏液湖和不完整但异型性小的腺上皮，腺上皮细胞呈柱状，胞质较透亮，核位于基底部。间质一般较少。PMEC常位于支气管黏膜下，呈浸润性生长，在黏液腺周围存在着多少不等的表皮细胞或中间细胞。②鳞癌/腺鳞癌：分化差的高级别PMEC需与其相鉴别，在腺鳞癌中虽有明确的腺癌和鳞癌成分，但并非在同一细胞巢中出现，不会出现表皮细胞散在黏液细胞中或表皮细胞围绕黏液腺体生长的现象。PMEC常发生在大支气管内呈管腔内息肉状生长，无表皮角化现象。免疫组化TTF-1阴性及CK7和P63阳性有助于鉴别诊断。③ACC：同属于肺的唾液腺型肿瘤，好发于支气管内，CT上呈气管壁移行的弥漫环状增厚，但多腔内浸润性生长，恶性程度高，转移多见。肿瘤细胞较小，胞核深染，由导管上皮及肌上皮双层细胞构成的腺体或小管排列呈圆柱状、小梁状或实性，常见具有特征性的大小不等的筛状结构，肿瘤间质可有黏液样变性。肿瘤细胞对CK8/18、P63、Vim及SMA呈强阳性，易于鉴别诊断。④类癌：属于肺神经内分泌肿瘤的一种，CT表现为息肉状结节影，与PMEC鉴别困难。但类癌镜下表现为神经内分泌分化的特征性生长方式，免疫组化示神经内分泌标志物阳性，综合考虑后不难做出诊断。5临床治疗及预后手术切除是PMEC的标准治疗，文献报道低级别者可以获得长期生存，10年生存率能达到%，不必行辅助治疗。即便姑息性切除，患者也能与瘤共存数年。近年来气管-支气管成形术已被应用于此类肿瘤的治疗中。接受过完整切除术且无淋巴结转移者基本可治愈。而高级别肿瘤因肿瘤侵袭性行为很难完全被切除，即便给予手术切除，预后依然较差，对此类肿瘤的有效治疗手段也鲜有报道，随着非小细胞肺癌靶向治疗的进展，针对PMEC中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR－tyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI）治疗的研究也陆续有报道，为高级别PMEC患者的治疗提供了思路。放化疗可被作为高级别PMEC术后辅助治疗措施，目前尚无研究证对放化疗是否敏感，卡铂和紫杉醇化疗是治疗PMEC的一种选择。靶向治疗是以肿瘤细胞中的特异性分子为靶点，利用靶向药物的特异性，逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的。研究发现EGFR突变外显子21的Lq突变是杂合子突变最常见的特征，其对EGFR－TKI治疗敏感。吉非替尼治疗临床效果良好，有助于改善患者的预后。研究认为恶性程度分级(分化程度)、TNM分期、肿瘤是否完整切除和是否有淋巴结转移是PMEC患者预后的独立危险因素，1、5、10年生存率分别为94.9%、68.9%和51.9%。JunjieXi等人研究认为年龄、病理学分级、淋巴结转移、TNM分期与PMEC患者的预后相关。6嗜酸细胞亚型概述根据肿瘤的主要细胞成分，将PMEC分为5个亚型:黏液细胞型、透明细胞型、嗜酸细胞型、中间细胞型和表皮样细胞型。嗜酸细胞型黏液表皮样癌(Oncocyticmucoepidermoidcarcinoma，OMEC)相对少见，约占PMEC的2%，诊断所需的嗜酸细胞比例尚无明确定论。肿瘤与周围组织界限清楚，可局部表现为轻度的浸润性生长。肿瘤呈弥漫或巢状排列，可见小囊腔形成，亦可见少量散在的黏液细胞和表皮样细胞。构成肿瘤主体的嗜酸性细胞境界清，体积较大，胞质丰富并呈嗜酸性颗粒状。瘤细胞核大小较一致，多位于细胞的中央并可见小的核仁。肿瘤细胞轻至中度异型性，少数病例可见经典型MEC成分。间质为少量纤维结缔组织，其中可见多少不等的慢性炎细胞浸润。OMEC属于低度恶性肿瘤，临床预后较好，而且多数病例术后不需要进行其他辅助治疗。OMEC需要与发生于肺部的具有嗜酸性胞质的肿瘤性病变进行鉴别。包括颗粒细胞瘤、嗜酸细胞类癌、呼吸道的其他唾液腺型肿瘤、嗜酸性细胞腺癌、转移性肾细胞癌等。7小结综上所述，PMEC是一种以低级别为主的低度恶性肿瘤，发病率低，其临床表现、影像学特征无明显特异性，确诊主要依据组织病理形态学，并辅以免疫组织化学结果，外科手术是最有效的治疗手段，辅以放化疗或靶向药物的综合治疗。预后与病理分级、TNM分期、淋巴结转移、年龄、肿瘤大小等因素有关，整体预后良好；高度恶性者少见，但侵袭性强，预后较低级别差，并且其放化疗的疗效目前尚未明确。但对于不能彻底切除或有淋巴结转移的患者，仍然推荐采用综合治疗。PMEC发病机制不明确，但已知与相关基因有关。同时可进一步完善MECTI-MAML2融合基因检测，对PMEC的诊治和预后有一定的指导作用。图1低级别PMEC见到黏液细胞、表皮细胞和中间细胞呈管腔状排列，未见到核分裂象；图2高级别PMEC见到表皮细胞和中间细胞，黏液细胞较少，核分裂多见；图3肿瘤细胞CK5/6阳性，EnVision法；图4肿瘤细胞CK18强阳性，EnVision法；图5肿瘤细胞TTF1阴性，EnVision法；图6肿瘤细胞NapsinA阴性，EnVision法
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