前言
十二指肠为小肠的一部分，黏膜由绒毛和腺管组成。另一方面，被称为Brunner腺的粘液腺在十二指肠具有特征性，在内镜诊断和治疗上也是很重要的。虽然内镜设备及技术的进展，十二指肠的腺瘤和早期癌的发现率也在增加，由于疾病的概率低，关于鉴别诊断还有很多不清楚的地方。并且，通过活检诊断腺瘤、早期癌也不容易[1]，与其他消化管相比，内镜、病理学诊断面临的问题很多。关于十二指肠病变的内镜治疗，没有一定的标准，并发症的报告也很多。由于深部十二指肠的内镜操作的不稳定性和解剖学上的壁薄、胆汁、胰液的影响等，很难容易解决。本文将对十二指肠肿瘤的鉴别[2-4]和内镜治疗的现状进行综述。
十二指肠的解剖和特点
十二指肠的大部分位于脊柱的右侧。几乎是从第一腰椎的高度存在的全长25~30cm的短消化道，分为球部、下行部、水平部、上行部4个部位[5]。在组织学上是小肠的一部分，存在绒毛(Villi)和固有腺Lieberkühn腺。并且，十二指肠中存在特异性粘液腺Brunner腺。Brunner腺是从黏膜深层到黏膜下层发现的类似幽门腺的粘液腺，通常在球部发达，随着朝向肛侧而减少。特别是比十二指肠主乳头在肛侧显著减少。另外，与胃和大肠相比，黏膜固有层内的淋巴管，血管丰富这一点也是其特征。除此之外，淋巴细胞、浆细胞等炎症细胞浸润也很明显，淋巴滤泡与表层接触，呈现小隆起[6]。
肿瘤性病变和鉴别诊断
1．腺瘤，黏膜内癌
临床病理学的特征
在除乳头部以外的十二指肠上皮性肿瘤的剖检病例中的发现率为1%以下[7-9]，如果局限于癌，则为全消化管癌的0.3%左右[10]。在近几年的内镜筛查时的报告中，发现率多为实施内镜病例的0.03%左右[11、12]。男性较多，从不同部位来看，有很多报告多在球部或下行部[13、14]。
病变色调以白色化比率极高，田中等人[15]将这种白色化作为腺瘤·早期癌的特征性观察结果进行了报告。并且，白色化是由于吸收上皮细胞内的脂肪粒的存在引起的。并且，稻土等人[11]阐述了淋巴流的停滞也与白色化有关的可能性。脂肪粒可以通过Sudan染色、Oil-red染色、adipophilin染色[16]进行确认，在肿瘤化的上皮中呈高比率阳性。在非肿瘤部为阴性。Yoshimura等人[17]将十二指肠肿瘤中上皮的白色化称为乳白色外观，还提到了其分布和异型度的关系。即，将白色化分为全缘型和停留在边缘白色的边缘型，在边缘型中，在病理学上高度异型腺瘤和黏膜内癌明显较多。
十二指肠腺瘤在组织学上大致分为肠型腺瘤、胃型腺瘤、Brunner腺瘤，肠型占绝大多数。另一方面，作为异型度的判定方法，十二指肠没有独自的一定标准。作为组织型，管状绒毛腺瘤的频率比其他消化道高。作为癌的组织发生途径，denovo发生、十二指肠腺瘤癌化、Brunner腺癌化，考虑到异位性胃黏膜的癌化、异位胰腺的癌化等。
田边等人[18]对不同部位十二指肠腺瘤的粘液性状进行了研究。其结果显示，球部、下行部的胃型占优势，水平部、上行部的肠型较多。并且，田边等人指出，呈胃型特征的十二指肠腺瘤的已报告病例大部分发生在近端十二指肠，推测近端十二指肠腺瘤的发生母地可能是异位胃黏膜和胃上皮化生等胃黏膜[19、20]。笔者等人将十二指肠腺瘤、早期癌33例的粘液性状分为MUC2、MUC5AC、MUC6，使用CD10进行免疫组织学的研究，分为胃型7例、肠型24例(小肠型23例、大肠型1例)、混合型2例。在不同部位的研究中，球部的85.8%呈现胃型，下行部的85.7%呈现肠型，水平部全部病例呈现肠型的性状。另外，在研究粘液性状和白色化的关系时，非白色化4例全部为胃型性状。但是，在胃型病例的3例中也发现了白色化(图1)。其结果，白色化与肠型特异性与稻土等人[11]的报告略有不同。今后，计划通过抗villin抗体等的免疫染色继续进行研究。
图1a：球部前壁Ⅱa型胃型腺瘤。可见乳白色黏膜。M-NBI呈现网状/沟状型。b：CD10为阴性。c：MUC5AC阴性。d：肿瘤部的MUC6阳性。e：与肿瘤的白色部一致为adipophilin染色阳性。f：与肿瘤的白色部一致为villin染色阳性。
根据根据大肠癌处理规章对十二指肠腺瘤的肉眼类型进行分类的报告，山中等人[7]认为腺瘤11例全部为隆起性，其中8例为Ⅰs至Ⅱa的广基性隆起型。同样，川元等人[13]也阐述了80%为Ⅰs或Ⅱa。另一方面，稻土等人[11]报告，在15例中有6例发现了Ⅱc或Ⅱa+Ⅱc，与以往的报告相比，凹陷型及平坦型的频率较高。另外，藤泽等人[21]对早期癌症的文献报告例例进行了研究，93%为隆起型，凹陷型只有7%。与此相对，久居等人[22]指出凹陷型的报告有增加的倾向[23-25]。在现状下，高度异型腺瘤和黏膜内癌的鉴别在病理学上也有很多困难的例子，关于形态和色调等内镜观察结果的特征，也应该将两者作为同一范畴进行研究。
关于放大内镜的报告极少[26、27]。在理解十二指肠的放大内镜图像方面，关于绒毛形态的整理是很重要的。绒毛外形为指状、叶状、山脊状，回旋状的4型混在一起[28]。由于这些绒毛是邻接的，所以从基部到前端部观察是不可能的。因此，与大肠这样的腺开口部的诊断不同，要求通过绒毛本身的外形观察进行诊断。
内镜诊断
Yoshimura等人[17]将肿瘤的表面结构分为均匀和模糊，前者在十二指肠上皮性肿瘤全部病例中观察到，与此相对，后者在高度异型(高级别）腺瘤·黏膜内癌中被发现，其阳性率在凹陷型病变中明显较高。笔者等人[29]将十二指肠上皮性肿瘤的放大内镜所见为卷曲型（脑回型）、叶状型、网状/沟状型和结肠型(图2)。在肿瘤化的绒毛中发现愈合·分歧的卷曲型（脑回型），每一个绒毛独立的叶状型，密集存在短腺管的网状/沟状型是很重要的。另一方面，在浅表型病变中，也有可以观察到接近大肠的pit的例子(结肠型)。可以认为，以往的大肠放大内镜诊断学是可以应用的。
图2：卷曲型（脑回型）、叶状型、网状/沟状型和结肠型
图3a：下行部的Ⅱa型腺瘤.b：在NBI观察中完全没有观察到微血管像。c：通过结晶紫染色发现结肠型Ⅲ-L结构。
在放大诊断中，血管观察也很重要。绒毛内部观察到环状的毛细血管，在组织学上1~2条小动脉流入1个绒毛，从绒毛上端扩大毛细血管网。Yoshimura等人[17]将微血管结构分为网络型和绒毛型(IVS)，网络型为高度异型腺瘤·黏膜内癌，特别是有报告显示，凹陷型的比率很高。用结肠型以外的表面微细结构诊断异型度和浸润深度是很困难的，但是可以认为，微血管结构有助于性质的诊断。但是，如前所述，由于十二指肠的白色化比率极高，也有必要考虑到血管的观察有时很困难(图3)。
内镜治疗
关于十二指肠肿瘤的内镜治疗的报告，从上世纪70年代开始零星出现的[30-32]，没有多数病例的报告。另外，虽然也没有关于适应症的明确标准，但是对于没有淋巴结转移的黏膜内病变实施了内镜治疗[33-36]。关于腺瘤，由于通过活检鉴别良恶性是很困难的，因此切除对象不限于黏膜内癌。在过程观察乃至内镜治疗的选择中，长期预后也很重要。从这一点来看，Okada等人[37]提出高度异型腺瘤以及20mm以上的腺瘤癌变的可能性很高，应该作为治疗对象。在其他的消化管中，基本上通过考虑转移的风险，内镜治疗的适应症变得明确，与此相对，十二指肠病变的病例少，转移的风险不明确。存在操作困难，并发症的比率高等问题点。
手法困难的理由有，在降部以深，内镜操作本身变得不稳定，由于球部存在Brunner?s腺，局部注射引起的黏膜上提不充分，容易引起先行活检引起的纤维化，肠壁极薄，浆膜欠缺等。其中，可以回避的只有活检的纤维化。因此，通过基于白色化和放大观察结果的诊断法的确立，避免不必要的活检是很重要的。
EMR的术中、术后穿孔的报告绝对不是很高[38-45]。另一方面，实施ESD的病例的穿孔率极高，为14.3~22.2%[46-50](Table1)。从这个事实来看，藤城[51]明确表示，目前推荐在降部以下的ESD的安全性没有得到保证。但是，对于穿孔，有必要分别考虑术中穿孔和术后的迟发穿孔。术中穿孔大多源于内镜的不稳定性、纤维化的存在，特别是在没有纤维化的例子中，有可能改善穿孔率。与此相对，对于迟发穿孔的对策还没有确立。但是，术中的过度止血通电、肌层损伤是迟发穿孔的主要原因，术中操作是最重要的。此外，胰液、胆汁的暴露也被认为是迟发穿孔的危险因素。作为对策，使用抑酸制剂和醋酸奥曲肽，内镜鼻胆管引流术(ENBD)，有报告显示内镜鼻胰引流术(ENPD)是有效的[47]。作为切除后溃疡的防御，使用金属夹子的黏膜缝合[52]也是有用的，但Inoue等人[49]在利用夹子的完全缝合2例中发现了迟发穿孔，考察了其原因是夹子脱落。作为黏膜缝合术，overthescopeclip(OTSC)[53]有用的报告[54](图4)。除此之外，也有报告称，将以聚乙醇酸为材料的吸收性缝合增强材料粘贴在溃疡底部，用纤维蛋白胶进行固定的方法[55]。但是，这些都只是病例报告，今后有必要对多个病例进行验证。
图4a：下行部的Ⅱa型腺瘤。b：实施EMR。c：安装OTSC，在罩内吸引切除后溃疡的断端。d：释放OTSC，缝合切除后的溃疡。e：从切除溃疡的外侧实施了内镜全层缝合术。f：从EMR开始约2个月后的内镜图像。
外科内镜联合手术的报告也随处可见[56-58]。本方法以局部存在半周以下的高度异型腺瘤，以及黏膜内癌为对象。虽然存在部位的限制和肿瘤的腹腔内露出的可能性等需要解决的问题，但是与单独使用内镜相比，可以认为更安全的治疗。
2.类癌
类癌包含在内分泌肿瘤中，发育缓慢、预后良好的肿瘤。全部类癌中约有7成发生在消化道，十二指肠是仅次于胃、直肠的好发部位[59]。其中球部和下行部占9成。在年修订的WHO分类[60]中，显示向神经内分泌分化的所有肿瘤统称为神经内分泌肿瘤(NET)，基于核分裂像和Ki-67指数的增殖能力，G1，G2，被分类为神经内分泌癌(NEC)。类癌几乎相当于G1。因为是从黏膜深层发生的肿瘤，所以内镜上呈现黏膜下肿瘤的形态，隆起平缓，呈现出稍微*色的色调。虽然关于治疗方法有争议，基本上外科治疗是第一选择。在不足10mm且深度停留在黏膜下层的例子中，内镜治疗也是可能的[61]，垂直切缘阳性或者不能判定的情况很多，穿孔的风险也很高。因此，内镜治疗的适用应该慎重决定。
3.恶性淋巴瘤
消化道恶性淋巴瘤中，好发于十二指肠是滤泡性淋巴瘤。在消化道原发恶性淋巴瘤中，滤泡性淋巴瘤所占的比例为1~3%和[62、63]被认为比较罕见。但是，近年来，在上部消化道内镜检查中，在下行部发现为白色颗粒状病变的病例越来越多。内镜观察结果以该白色颗粒为特征，虽然认为鉴别比较容易，进行活检，在苏木精、伊红染色中加入各种免疫染色，从而达到确诊。治疗由临床病期和组织分级决定。在进行例中，进行并用利妥昔单抗的R-CHOP疗法。另一方面，对于临床病期Ⅰ的病例，有用慎重观察过程和利妥昔单抗积极治疗的想法，没有得到一定的共识。
图十二指肠滤泡性淋巴瘤
4.黏膜下肿瘤
十二指肠黏膜下肿瘤，良性疾病中发生脂肪瘤、淋巴管瘤、异位胰腺、神经节性副神经瘤等，恶性GIST、平滑肌肉瘤等。脂肪瘤占消化道良性肿瘤的4%[64]，在不同脏器中大肠最多，十二指肠约为4%左右，很少见。多发生在降部。内镜观察结果是从无蒂到有蒂黏膜下肿瘤，略呈*色。基本上是过程观察，在发生出血和腹痛的情况下，作为治疗对象[65]。十二指肠淋巴管瘤是消化道的非上皮性肿瘤，据报道0.9~2.9%[66]罕见。形态为半球状，囊瘤状、有蒂等各种各样，呈*白~白色色调。发生部位多为下行部。神经节性副神经瘤是好发于旁乳头部的良性肿瘤，是Kepes等人[67]提出的名称，表面呈结节状或颗粒状，有蒂的病例也很多，内镜治疗例的报告随处可见[68]。
GIST占间充质肿瘤的8成，发生部位的胃为60~70%，小肠为20~30%，十二指肠为5%，很少见。将核分裂像和肿瘤直径组合起来的风险分类作为GIST的治疗方针[69]。
图十二指肠降部GIST
5.肿瘤样病变
十二指肠肿瘤的内镜诊断中，熟悉非肿瘤性隆起性病变是很重要的[70](表2)。非肿瘤性病变的频率在下行部与肿瘤性病变程度相同，但球部非肿瘤性病变较多。根据味冈等人[71]的统计，球部的肿瘤状病变中异位胃黏膜占52.8%，Brunner?s腺增生为22.2%，同样，原冈等人[72]认为十二指肠整体中异位胃黏膜最多。
1)异位胃黏膜
Lessells等人[73]将异位胃黏膜分为：1）仅由胃表层上皮的化生引起的，2）在幽门腺中混入壁细胞和罕见的主细胞而认为是化生的胃黏膜，3）是伴随胃底腺的真正误入引起的胃黏膜，3是狭义的异位胃黏膜。中井等人[74]根据内镜观察结果，分为1）半球状的小隆起散在的(球状隆起散在型)、2）平盘状隆起集中的东西(集蔟隆起型)、3）隆起的表面伴有糜烂的(糜烂隆起型)、4）微细颗粒散在的(颗粒隆起型)4种类型，集蔟隆起型是狭义的异位胃黏膜，糜烂隆起型和颗粒隆起型与胃化生一致，在球状隆起散在型中，所有的组织型都存在。放大观察异位性胃黏膜，可以观察到缺乏绒毛结构、酷似胃腺窝上皮的甜甜圈花纹和胃小沟花纹，对诊断极其有用(图5)。
图5a：球部前壁发现了集蔟隆起型的异位胃黏膜。b：通过NBI放大观察可以清楚地观察到胃小沟纹理。c：发现胃腺增生上皮样结构和胃底腺(HE染色×20)。
2)Brunner?s腺瘤诊断
为Brunner?s腺瘤的病变大多在组织学上为Brunner?s腺增生。增生与正常的Brunner?s腺相比，也是没有异型腺组织的增殖性病变，通过平滑肌隔膜，由呈现分叶结构的Brunner?s腺的结节性增生形成。与此相对，味冈等人[71]提出的真正的Brunner?s腺瘤显示出与正常的Brunner?s腺明显不同的组织异型，根据组织结构和细胞内粘液的特性，被认为是来源于Brunner?s腺肿瘤性病变。但是，两种疾病的鉴别现在也不容易。另一方面，在来自Brunner?s腺的肿瘤中的良恶性的鉴别中，免疫组织学是有用的。Fujimaki等人[75]确认了Brunner?s腺瘤的异型腺管中p53蛋白的过剩表达，报告了恶性变化的危险性。Brunner?s腺瘤，在内镜下，大多是在球部呈好发的无蒂乃至有蒂黏膜下肿瘤样的形态，约10%观察到腺开口部。通常进行病程观察，也有针对出血病例内镜治疗的报告[76](图6)。
图6a：例1.从球部到下行部前壁发现半球状的柔软隆起。b：在NBI放大观察中发现稍不一致的绒毛结构和粘液的开口部。c：发现没有异型的Brunner?s腺增生(HE染色×20).d：例2.在下行部发现有蒂的黏膜下肿瘤样隆起。e：黏膜下肿瘤样隆起，但蒂明显，因此实施了内镜切除。f：与正常的Brunner?s腺相比，被认为是异型度没有差异的腺组织的增殖性病变，根据平滑肌隔膜，由呈现分叶结构的Brunner?s腺的结节性增生形成，诊断为Brunner?s腺瘤(HE染色×20)。
3)粘液分泌性息肉
田中等人[77]作为独立的疾病概念报告的病变。作为特征，呈现直径1cm以下的半球状隆起，在顶部分泌具有开口部、透明、粘度高的粘液，在开口部的内腔中发现了大小不同的绒毛状突起，表面被小肠上皮覆盖，但在内腔中有胃上皮，Brunner?s腺向息肉内腔开口等。根据开口部的大小以及胃上皮的分布，内镜观察结果从Ⅰ分类为Ⅳ型。没有恶性的报告，也没有治疗的必要。
4)异位胰腺
从球部向主乳头口侧的下行部易发的含有胰腺组织的肿瘤状病变。作为组织学分类，使用Heinrich的分类。即，胰的胰岛、腺泡细胞、具有导管全部的Ⅰ型、缺少胰岛的Ⅱ型、大致分为仅由导管和平滑肌纤维增生构成的Ⅲ型。内镜图像呈黏膜下肿瘤的形态，顶部多呈凹陷。利用超声内镜进行诊断是有用的，病变常位于第3层~4层的边界不清晰、内部不均匀的低回声肿瘤。通常，虽然没有症状，可以进行过程观察，但偶尔会并发出血和胰腺炎。
图十二指肠降部第二段异位胰腺
5)与Peutz-Jeghers型息肉
Peutz-Jeghers综合征中发现的息肉相同，是以黏膜肌层增生和上皮增生为特征的孤在性隆起，是错构瘤的一种。约半数发生在下行部，呈有蒂或亚蒂的形态。色调为白色，褪色，发红色调多种多样。表面结构也呈卷曲型（脑回型）或叶状型，与腺瘤的鉴别困难的例子也很多。也有以确定诊断为目的进行内镜切除的情况[78]。
总结
关于十二指肠肿瘤的诊断和治疗，主要综述了腺瘤、黏膜内癌和内镜治疗。关于上皮性肿瘤的内镜、病理学诊断，现在都没有明确的标准，我们认为有必要积累病例。并且，关于内镜治疗，以此为开端，希望对适应和并发症对策等进行验证。