年4月19日，最新一期的国际免疫学顶尖杂志《Immunity》同时刊发了清华大学医学院董晨课题组的两篇研究论文。有意思的是,这是董晨实验室过去15年中继、、和年之后,第五次在同期《Immunity》发表两篇无关联论文,这在国际免疫学界绝无仅有,成为佳话。
本文转载自“清华大学医学院”，原标题“清华大学医学院董晨课题组于《Immunity》同期两篇论文分别揭示炎症疾病和肿瘤免疫新机制”。
由清华大学医学院博士生黎静为第一作者的题为《Co-inhibitorymoleculeB7superfamilymember1expressedbytumor-infiltratingmyeloidcellsinducesdysfunctionofanti-tumorCD8+Tcells》的研究论文中,研究者发现B7S1分子是肿瘤免疫治疗的新靶点。近年来,肿瘤免疫治疗蓬勃发展,已经给人类彻底战胜癌症带来了一线曙光。CD8+T细胞是免疫系统攻击癌症细胞的主要利器。但是在肿瘤微环境里，CD8+T细胞经常会进入机能缺陷或衰竭状态，从而不能有效地阻止癌症的进展。肿瘤细胞表面上调的抑制性配体PD-L1（ProgrammedDeath-Ligand1）与CD8+T细胞上PD-1（ProgrammedDeath-1）的相互作用是介导T细胞衰竭的机制之一；阻断PD-1/PD-L1通路的药物在癌症病人中疗效优于传统治疗手段，并已获FDA批准用于多种癌症的治疗。但anti-PD-1/PD-L1免疫治疗在大部分癌症中的应答率只有20~30%，非应答者一般经历体内T细胞功能短暂激活后癌症继续进展。因此,PD-1可能与其他分子一起协同地促进T细胞衰竭。B7superfamilymember1（B7S1），也称B7-H4、B7x或VTCN1，在年被董晨、陈列平和JamesP.Allison三个实验室几乎同时发现为T细胞的共抑制分子。B7S1过度表达于多种癌症，因此有可能是肿瘤免疫治疗的靶点。董晨课题组发现，在肝细胞癌（HCC）病人的肿瘤微环境中，B7S1高表达于抗原呈递细胞（APC），而它的潜在受体（B7S1R）高表达于抗肿瘤效应淋巴细胞，PD-L1则主要表达于肿瘤细胞，而且HCC病人肿瘤中CD8+T细胞的功能缺陷与B7S1（而非PD-L1）的表达水平相关。阻断B7S1信号通路可抑制小鼠HCC（Hepa1-6）和淋巴瘤（A20、E.G7）的进展，主要影响APC和CD8+T细胞的相互作用。B7S1R随着CD8+T细胞向肿瘤浸润或扩增而上调，然后随着肿瘤进展下降，并与PD-1（而非Tim-3）共表达。B7S1抑制性信号主要作用于早期激活的PD-1+B7S1R+Tim-3-CD8+T细胞，抑制它们的增殖和效应功能，并通过转录因子Eomes促进T细胞衰竭的进程。另外，anti-B7S1和anti-PD-1联合治疗在E.G7和Hepa1-6小鼠肿瘤模型中的抑癌效果优于单药治疗。ATAC-seq和RNA-seq分析表明，CD8+T细胞内大部分表观遗传修饰、基因表达以及信号通路由B7S1R和PD-1共同调控，表达于同一种细胞类型的B7S1R和PD-1可能通过作用于共同的下游信号分子来协同地抑制抗肿瘤CD8+T细胞的功能，因此，在临床应用中，anti-B7S1和anti-PD-1联合用药有望进一步改善目前anti-PD-1免疫治疗的疗效。
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