前言
人类自然杀伤细胞(NK)占所有循环淋巴细胞的15%。NK细胞发现于20世纪70年代，主要与杀死感染的微生物和恶性转化的同种异体和自体细胞有关。NK细胞表现出抗肿瘤细胞*性，无需事先致敏和产生细胞因子以及调节各种免疫反应的趋化因子。以NK细胞为基础的肿瘤免疫治疗领域已经到了一个激动人心的关头。虽然这些疗法还没有取得与过继性T细胞疗法同样程度的临床成功，但是早期的令人鼓舞的结果使NK细胞疗法在开发其潜力方面的热情越来越高。下面我们来一起回顾一下肿瘤免疫治疗中的NK细胞。
NK细胞生物学
NK细胞是第一个被鉴定的先天性淋巴细胞（ILC）亚型，能对病*感染和/或转化的细胞产生多种效应器功能，主要是细胞杀伤和产生促炎细胞因子。NK细胞和其他ILC家族成员（—1型ILC（ILC1s）、ILC2s和ILC3s）与B细胞和T细胞来源于相同的淋巴祖细胞。NK细胞的细胞*性活性使它们在功能上与CD8+T细胞最为相似，而ILC1、ILC2和ILC3群体的细胞因子生成模式将这些细胞分别对应CD4+T细胞的TH1、TH2和TH17亚群。
NK细胞的两个最典型的亚群是CD56brightCD16-和CD56dimCD16+群体。CD56bright细胞在外周血中的数量较少（循环中90%的NK细胞是CD56dim），而组织中的NK细胞主要是CD56bright。CD56brightNK细胞是强有力的细胞因子产生者，除非受到促炎性细胞因子如IL-15的刺激，否则细胞*性较弱。相比之下，CD56dimNK细胞群可介导感染细胞和恶性细胞的连续杀伤，主要通过包含颗粒酶B和穿孔素的预先组装的溶细胞颗粒在免疫突触中的胞吐，最终诱导靶细胞凋亡。
NK细胞的激活和抑制性受体
与B细胞和T细胞不同，NK细胞不表达体细胞重排的抗原受体，而是激活受体和抑制受体的随机组合。通过这些不同受体的刺激信号与抑制信号的平衡产生对靶细胞的反应或耐受。MHC-I（主要组织相容性复合物Ⅰ类）抗原特异性的抑制性受体可密切调节NK细胞介导的细胞*性和淋巴因子的产生。MHC-I特异性受体的抑制信号对于造血细胞避免NK细胞的破坏至关重要。这个概念被称为“丢失自我”，最初是由Ljunggren和Karre提出的。这种MHC-I识别抑制性受体形成了NK细胞表面受体的三个家族，即KIRs（杀伤细胞免疫球蛋白样受体）、LIRs（白细胞免疫球蛋白样受体）和NKG2A（自然杀伤细胞2族A）。
KIRs是免疫球蛋白超家族的成员，是识别经典人类白细胞抗原A、B和C（HLA-Ia类）的I型跨膜分子。LIRs又称ILTs（免疫球蛋白样转录物），形成第二组受体，除了HLAIa类外，主要识别非经典HLA-G（Ib类）分子。LIRs与KIRs属于同一个Ig超家族。NKG2A是NKG2族的一个成员，包括A、B、C、D、E、F和H，与CD94二聚形成NKG2A/CD94受体。它属于受体的C型凝集素家族，识别非经典HLA-EⅠ类分子作为其配体。
NK细胞的杀伤作用不仅需要通过抑制性受体检测转化细胞上的MHC-I分子，还需要通过激活性受体激活NK细胞。自然细胞*性受体（NCR）是一组自然杀伤细胞表面激活性受体，包括NKp46、NKp30和NKp44。这些受体以及NKG2D和DNAM-1（DNAX辅助分子-1）识别病*感染或恶性转化细胞表面表达的配体。一些共受体（2B4、NKp80、NTB-A和CD59）也被表达，它们只有与其他激活性受体结合才能发挥作用。CD16（或FcγRIII）也是一种激活性受体，主要由CD56dimNK细胞亚群表达，对IgG包被靶细胞的抗体依赖性细胞*性（ADCC）至关重要。
NK细胞的抗肿瘤效应机制
NK细胞具有多种功能，可以限制癌细胞的生长和扩散。在TME先天性和适应性免疫细胞产生促炎性趋化因子的指导下，循环NK细胞可被招募到肿瘤发生的部位。CXCR3–CXCR4、CX3CR1和CCR3–CCR5是NK细胞亚群差异表达的主要趋化受体，这些细胞亚群对癌症免疫反应产生的趋化因子梯度作出反应。
进入TME后，NK细胞可以通过“丢失自我”机制杀死癌细胞。如前所述，NK细胞的活化是通过抑制受体与I类HLA（MHCI）分子结合而抑制的。然而，许多癌细胞下调MHCI分子的表达，以逃避细胞*性CD8+T细胞的检测；因此，由于缺乏通过抑制受体的MHCI诱导的信号传导，以及随后激活信号的增加，NK细胞能够识别和响应这种缺失的自我表型的细胞，最终导致靶细胞裂解。因此，在T细胞不能识别MHCI下调导致的癌细胞的情况下，NK细胞具有治疗潜力。
ADCC是NK细胞介导的杀伤癌细胞的另一个关键机制，这种活性可以通过针对肿瘤相关抗原的治疗性单克隆抗体来加以利用。除了直接诱导细胞*性外，NK细胞还通过产生促炎性细胞因子（包括IFNγ和TNF）对转化细胞作出反应。这些多效性蛋白质除了能够增强细胞*性CD8+T细胞反应外，对癌细胞具有强大的抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。
NK细胞在TME中的免疫抑制
尽管NK细胞在控制肿瘤生长方面具有活性，但它们对多种免疫抑制机制敏感，这些机制在TME中是活跃的。许多与癌症相关的可溶性免疫抑制分子对NK细胞功能产生负面影响，包括IL-10、吲哚胺2,3-双加氧酶、前列腺素E2和巨噬细胞移动抑制因子。转化生长因子β（TGF-β）是目前研究最多的对NK细胞具有免疫抑制作用的分子之一。TGFβ可由TME中的多种免疫细胞亚群产生，包括调节性T（Treg）细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），以及自身的癌细胞。已知这种多效性细胞因子可下调NK细胞功能的多个方面，包括细胞因子分泌、脱颗粒、代谢和mTOR信号。因此，拮抗转化生长因子β是提高免疫治疗效果的一种潜在策略。事实上，同时针对转化生长因子β和免疫检查点蛋白的双功能“陷阱”正在几个临床试验中进行测试（例如，NCT）。
缺氧是TME中NK细胞杀伤活性的另一个重要障碍。大的实体瘤没有很好的血管化，因此，通常包含大量低氧浓度的区域，其中NK细胞的活性基本上(但不是完全地)消失。这种情况导致激活受体和死亡受体下调，颗粒酶B通过自噬降解，NK细胞分泌的细胞因子减少。旨在克服TME中缺氧的各种治疗方法，包括缺氧诱导的前药和HIF-1靶向治疗，正在临床开发中（例如，NCT）。除此之外，抑制NK细胞活性的影响因素还包括NK细胞激活受体的可溶性配体、IL-37和CIS.
因此，越来越多的研究表明有效的方法可以克服肿瘤对NK细胞的各种防御作用以及TME对这些细胞的抑制作用。这些策略有可能提高NK细胞治疗方法的有效性。
NK细胞的免疫检查点抑制
关于ICI的研究主要集中在抗肿瘤T细胞的去抑制，这种治疗模式增强NK细胞的活性也引起了相当大的