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低级别子宫内膜间质肉瘤——综述
FalkC.ThielSonjaHalmen
翻译：王舒怡审校：刘*秀
关键词子宫肉瘤子宫内膜间质肉瘤未分化子宫内膜肉瘤
摘要如其他子宫肉瘤一样，低级别子宫内膜间质肉瘤(LG-ESS)是一种非常罕见的肿瘤。因此，过去的调查研究将各种不同类型的子宫肉瘤进行了综合讨论。此外，在相当长的一段时间内，子宫内膜间质肉瘤的分类都存在困难，因此在早期研究中，并不总是能够准确区分LG-ESS、高级别子宫内膜间质肉瘤和未分化子宫肉瘤。对于LG-ESS，子宫切除术和附件切除术是一线治疗方案，淋巴结清扫术和肿瘤细胞减灭术的对该病治疗是否有益尚不清楚。晚期患者是否需要给予孕激素和芳香酶抑制剂的内分泌治疗也有待商榷。由于放疗仅可控制局部病灶，而LG-ESS患者通常预后良好，放疗对该病治疗的利弊需要进行权衡。复发时，再次手术是首选治疗方案。为了更好地选择LG-ESS患者的治疗方案，需要将LG-ESS视为一种特类的肿瘤进行单独的进一步的研究。
前言
低级别子宫内膜间质肉瘤(LG-ESS)是子宫肉瘤的一种。子宫肉瘤是一组罕见的来源于子宫肌肉组织和结缔组织的异质性肿瘤，根据目前世界卫生组织(WHO)的分类，它们与恶性间质性肿瘤和恶性混合上皮-间质性肿瘤不同，可分为以下种类[1,2]：平滑肌肉瘤、LG-ESS、高级别子宫内膜间质肉瘤、未分化子宫肉瘤(UUS)、腺肉瘤、横纹肌肉瘤和恶性血管周上皮样细胞瘤。
还有极为罕见的类型，如血管肉瘤、神经源性肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、黏膜纤维肉瘤、肺泡软组织肉瘤、上皮样肉瘤和原始神经外胚层肿瘤。在世界卫生组织的分类中，这些被归为软组织肉瘤[3]。子宫癌肉瘤(也称为恶性混合苗勒管瘤)以前也被分类为子宫肉瘤，但现在被归为子宫癌[4]。
最近，一篇德国指南《子宫肉瘤DGGG指南》(S2k级,AWMF注册编号No./,2年8月)[4]对子宫肉瘤的诊断和治疗进行了综述。
虽然子宫内膜间质肉瘤(ESS)仅占所有子宫恶性肿瘤的0.2%，但约占子宫肉瘤的7-25%[5-8]。其年发病率为0.19例/10万女性，并且数据显示在逐年增加[9]。ESS被认为是仅次于子宫平滑肌肉瘤的第二种最常见的子宫间质肿瘤。
在目前世卫组织年公布的分类中，LG-ESS和良性子宫内膜间质结节(ESN)、HG-ESS和UUS被归类为子宫内膜间质肿瘤。根据FIGO和TNM分类(表1)[2,10]，ESS与子宫平滑肌肉瘤一同进行分期。
表1子宫平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤的FIGO/TNM分期
肿瘤分期是低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）最重要的预后因素[11]，其次是年龄。另一个已经过讨论的不利因素是子宫破裂[12-14]。显微镜下病理性核分裂率、p53和肿瘤坏死的相关性尚不清楚[7,11,15,16]。
除了出现在子宫，低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）还可以在子宫之外的位置出现，如卵巢、骨盆或腹腔，以及阴道或外阴[17]。在这些病例中，有50%发现了子宫内膜异位症，这让人怀疑子宫间质肉瘤可从子宫内膜异位症发展而来[18]。
在诊断时，低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）约65%的患者为FIGOI–II期，约35%的患者为FIGOIII–IV期[19]。I–II期患者的5年生存率超过90%，而III–IV期患者的5年生存率约为50%。
子宫内膜间质肿瘤的分类
多年来，子宫内膜间质肿瘤（ESS）的分类一直非常困难。这些肿瘤最初的分类方法主要基于每10个高倍镜下(high-poweredfields，HPF)的病理性核分裂。当时有研究显示病理性核分裂指数＜10/10HPF与%的5年生存率相关，而病理性核分裂指数＞10/10HPF的5年生存率仅为55%[20]。然而，早在年就已经另有研究揭示：病理性核分裂数量并不一定与预后相关，这使得它不能再继续作为一个满意且合适的区分标准。因此，根据病理性核分裂作为区分的分类方法在文献中被认为是过时的[18,21]。年，Chang等人[22]对ESS1级、2级或3级和未分化肉瘤进行了区分。Kurihara等人[23]提出了LG-ESS、具有核均一性的未分化子宫内膜肉瘤(UES-U)和具有核多形性的未分化子宫内膜肉瘤(UES-P)之间的区别。年，Lee等人[24–27]通过10号和17号染色体易位(t(10；17))融合了YWHAE基因和FAM22A/B基因，实现基因组重排，从而取得了突破。这种14-3-3癌蛋白对于HG-ESS似乎是高度特异的。人们希望这种基因特征将有可能区分LG-ESS和HG-ESS。与此同时，世卫组织放弃了“高级别间质肉瘤”这一术语（即取消不明确的称谓，改为特指子宫内膜间质来源的——高级别子宫内膜间质肉瘤，阿秀标注），从而在年分类中新引入了高级别子宫内膜间质肉瘤（HG-ESS）这一类别。目前，LG-ESS、HG-ESS和UUS之间有所区分。ESS和UUS是根据形态学、免疫组织化学和分子病理学标准来区分的[4]。
病理学
低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）的切面是*色到*褐色，也可能有部分粉红色[18]。LG-ESS可以在子宫壁内或粘膜下生长，和周围组织边界不清[27]。广泛发展时，其息肉状生长可能导致子宫腔移位[18]。
作为恶性肿瘤，LG-ESS来源于增殖期类似于子宫内膜间质的间质细胞[2]。肿瘤内出血和/或坏死的迹象各不相同。典型表现包括大量小而均一的细胞舌状浸润到子宫肌层、血管和淋巴管中[18,27]。其病理性核分裂数量变化不一，但通常在较低的范围内(＜5/10HPF)，尽管数量较大也不排除诊断[18,27]。一方面，可能难以区分LG-ESS和局灶性腺体分化，另一方面，也难以区分LG-ESS和子宫内膜异位症[28]。由于病理性核分裂率在良性子宫内膜间质结节（ESN）中通常较低[4,29]，因此可以通过检查病理性核分裂率，将LG-ESS与ESN区别开来。ESN中没有观察到子宫肌层的浸润，但是可以有少于3个并且小于3毫米的指状突起进入邻近的子宫肌层[27]。
加做的免疫组织化学检查和分子病理学分析可以使诊断更加容易。CD10和WT1的多数表达已有报道[4，30]。Reich等人[31]在研究病例的71%和95%中分别注意到了雌激素和孕激素受体的高水平表达。大多数ESS会表达芳香酶[32]。芳香酶的表达与肿瘤生长有关，也可能与高复发率有关[32]。ESS有时也会表达促性腺激素释放激素(GnRH)受体[18]。因此，可以考虑使用孕激素、芳香酶抑制剂和促性腺激素释放激素类似物作为一种治疗方法。大约45%的肿瘤表达雄激素受体[33]。平滑肌肌动蛋白、β-链蛋白（β-catenin）和全细胞角蛋白也可能出现，而CD为阴性[4]。细胞周期蛋白D1在少于10%的肿瘤细胞中显示出可变的异质性核表达，这对于区分这些病变和HG-ESS可能是重要的[1,4]。
低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）是一组具有异质性分子病理学发现的病变，但在其中观察到的一些基因改变是重要的。例如伴随着JAZFI-SUZ12基因与融合基因JAZF1-PHF1、以及更罕见的EPC1-PHF1、MEAF6-PHF1、ZC3H7-BCOR和MBTD-CXorf67基因融合的t(7；17)(p15；q21)染色体易位[27]。
在大约四分之一的间质肉瘤（ESS）中可发现p53突变；研究表明，p53的变化可能在这些肿瘤的癌变过程中起重要作用，尽管它们对预后没有影响[34]。
临床表现
间质肉瘤（ESS）通常发生在绝经前和围绝经期妇女中，平均年龄为46岁(18-83岁)[22]。已有罕见病例报告了与他莫昔芬或雌激素给药以及放疗相关的肿瘤进展[35,36]。据报道，肥胖、糖尿病和早发月经初潮与LG-ESS风险增加有关[17]。
间质肉瘤（ESS）通常因为异常阴道出血而被发现，有时还伴有子宫增大和相关症状，如下腹痛[2,22]。
诊断
与子宫内膜癌相比，宫腔镜检查和分段诊刮不能有把握地诊断出低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）这类间质性肿瘤。此外，只有在对其与邻近子宫肌层的全部交界进行组织学分析后，才能可靠地将其与良性的ESN明确区分开[17]。超声、CT和MRI等影像学检查无法显示出LG-ESS的任何特定特征[37]。
手术治疗
低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）的主要治疗方法是全子宫切除术(不粉碎)和双侧附件切除术[4]。对于有子宫外侵犯的晚期肿瘤，建议进行肿瘤细胞减灭术[38,39]。然而，Leath等人[40]并不认为肿瘤细胞减灭术能提高已转移至子宫以外的晚期LG-ESS生存率，在这些情况下，手术的范围必须在个体基础上根据症状和姑息治疗目的决定。
已有研究表明，LG-ESS是激素依赖性的[12]。绝经前的年轻妇女是否可以保留卵巢尚不清楚。几项研究已发现绝经前年轻女性保留卵巢后复发率显著增加[41-43]。此外，LG-ESS具有高水平的类固醇受体，并且最经常从子宫转移到卵巢。一项流行病学监测和最终结果分析(SEER)没有显示出绝经前患者保留卵巢对总生存率（OS）有统计学影响[44]。因此，是否保留卵巢总是需要与患者进行严格讨论，要仔细权衡保留卵巢的潜在优势与复发风险的增加。鉴于LG-ESS的肿瘤生物学特性，不推荐双侧卵巢切除术后的雌激素疗法[45]。
盆腔和主动脉旁淋巴结的受累似乎对预后没有任何影响。在Chan等人[19]的研究中，淋巴结切除术与生存率的任何显著改善无关，但近10%进行淋巴结切除术的患者会发现有淋巴结转移。有其他作者认为，淋巴结切除术可能会减少盆腔内复发的数量[46,47]，但该病种腹腔内扩散和远处转移多于单独盆腔内复发[18]。SEER数据也没有显示淋巴结切除术对总生存率有任何益处[44]。因此，盆腔和主动脉旁淋巴结切除术并不是LG-ESS患者的推荐标准术式。
辅助疗法
低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）中类固醇受体和芳香酶的表达表明，用孕激素、GnRHa或芳香酶抑制剂辅助治疗应该是有效的。然而，这些内分泌治疗的益处还没有被证实[45,46,48]。研究数据通常数量较少的研究系列。尽管雌激素和孕激素受体呈阳性，肿瘤的异质性分布模式和与雄激素受体的潜在相互作用被认为是对孕激素和GnRHa缺乏反应的原因[33]。Gadducci等人[39]主张用甲地孕酮进行24个月的孕激素辅助治疗。还有一些作者建议使用芳香酶抑制剂进行5年的辅助治疗[48]。已行卵巢切除的患者是否仍需要继续使用以上药物进行辅助治疗仍不清楚。而对于切缘阳性的肿瘤，可能需要加用辅助内分泌治疗[39,49,50]。对于切缘阳性的肿瘤，辅助内分泌治疗的有效率非常高，为82%，并且有多个超过10年缓解无复发的报道[49]。在另一项研究中，对芳香酶抑制剂和孕激素在LG-ESS辅助激素治疗中的疗效作了比较：在I期患者中，孕激素治疗的无复发生存期(recurrence-freesurvival，RFS)为.2个月(95%置信区间(CI)为.7-.6个月)，而芳香酶抑制剂治疗的RFS为.1个月(95%置信区间为56.8-.9个月)，无辅助内分泌治疗的RFS为90.8个月(95%置信区间为56.8-.9个月)。然而，由于严重的副作用，如潮热、抑郁、体重增加和水潴留，孕激素治疗更容易提前停药[51]。从FIGOIII期开始，可以考虑根据目前的标准进行辅助内分泌治疗，但不应作为常规疗法[4]。可以使用醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮或芳香酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑或依西美坦[4]。
尚无有效数据表明辅助化疗能提高LG-ESS（低级别子宫内膜间质肉瘤）患者的生存率。在国家癌症数据库进行的一项大型观察性研究中，FIGOI期ESS患者接受了辅助化疗。在名LG-ESS患者中，人(4.8%)接受了化疗。名HG-ESS患者中，共有名(33.4%)接受了辅助化疗，其中多达75.9%(/)接受了多药化疗。仅在高级别子宫内膜间质肉瘤（HG-ESS）患者组中观察到与化疗相关的较长生存期[52]。
辅助放疗
在美国进行的一项包括名子宫肉瘤患者的大型流行病学研究中，观察到了骨盆辅助放疗(有或没有近距离放疗)与局部无复发生存期相关的显著获益。这种获益不仅见于整个组，也见于子宫内膜间质肉瘤（ESS）患者亚组(n=)，放疗组与无放疗组对照研究发现：5年局部无复发生存期（RFS）为97%与93%，8年局部RFS为97%与87%[53]。然而，另一项包括名子宫内膜间质肉瘤（ESS）患者的大型研究没有发现辅助骨盆放疗对总体生存率有任何积极影响[54]。一项共有名子宫肉瘤患者的随机三期研究也包括了28名ESS患者。与单独观察不同，患者被随机分配到术后辅助骨盆放疗组(5周内28次，每次51Gy)[55]。虽然局部复发率有所降低(n=14vs.24；p=0.)，但对无进展生存期或总生存期没有影响。该研究没有对ESS患者进行亚组分析。
因此，子宫内膜间质肉瘤（ESS）患者的术后放疗似乎只能改善局部疗效，鉴于低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）局部复发手术治疗的良好预后，我们需要考虑骨盆放疗的中长期副作用后再仔细权衡决定是否放疗[4]。
复发与远处转移
低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）的复发风险为10-20%，超过10-30年后的晚期复发是该病的特征[25,26]。复发可局部复发于阴道或骨盆内，也可远处转移到腹壁或肺[56]。只40%的复发局限于骨盆内；60%为远处转移，或者骨盆内+骨盆外同时转移[57]。I期和II期出现复发的中位时间为5.4-9.3年，III期和IV期仅为9个月(年之前的FIGO分期)[57，58]。远处转移和复发与阳性淋巴结没有任何联系。即使在淋巴结阴性的患者中，两年内的复发率也高达30%[59]。
手术、放疗和系统治疗被认为是子宫肉瘤复发和转移患者的潜在治疗选择[60]，但只有手术完全切除才能提高治愈率和延长生存期[61-64]。因此，在每次复发或单独转移后，应确定完全切除的可能性。由于病变生长缓慢，子宫内膜间质肉瘤（ESS）可以反复完全切除[37]。
外照射放疗可用于局部子宫肉瘤或局部复发患者的姑息治疗[65,66]。然而，即使联合化疗，超过50%的患者在2年内也会出现肿瘤进展[65-67]。术中放疗或外照射放射治疗可使术后残余肿瘤的患者获得53%的3年生存率和18个月的中位生存期[54]。
由于雌激素和孕激素受体在LG-ESS中的高水平表达，孕激素或芳香酶抑制剂可用于术后残留肿瘤、不能手术切除的复发或远处转移的患者[49,68-70]。
化疗只能在其他选择已经用尽的情况下使用。没有研究表明联合治疗比单一疗法有任何优势。可用数据仅基于病例报告和二期研究，其中也包括了其他类型子宫肉瘤的治疗[71]。
由于表皮生长因子受体在70%的ESS中表达，使用单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂治疗是可能的[18,72]。在伊马替尼治疗期间，有个别病例得到了完全控制[73]。
结语
像其他子宫肉瘤一样，低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）是一种非常罕见的肿瘤。因此，在过去的研究中，对各种类型的子宫肉瘤进行了综合讨论。此外，在相当长的一段时间内，子宫内膜间质肉瘤的分类都存在困难，因此在早期研究中，并不总是能够准确区分LG-ESS、高级别子宫内膜间质肉瘤和未分化子宫肉瘤。对于LG-ESS，子宫切除术和附件切除术是一线治疗方案，淋巴结清扫术和肿瘤减灭术的好处尚不清楚。使用孕激素和芳香酶抑制剂的内分泌治疗作为晚期患者的辅助治疗正在讨论中。由于放射治疗只能对那些预后良好的LG-ESS患者进行局部控制，因此需要仔细权衡放射治疗的副作用。复发时，再次手术也是治疗的选择。
为了更好地选择LG-ESS患者的治疗方案，需要将LG-ESS视为特类的肿瘤实体进行单独的进一步的研究。
公开声明
F.T.和S.H.特此声明，关于本文的出版，他们不存在任何潜在的利益冲突。作为德国妇产科学会(DeutscheGesellschaftfürGyn?kologieundGeburtshilfee.V.,DGGG)的代表，F.T.是德国“子宫肉瘤”指导小组的成员。
参考文献
略
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刘*秀