时光易逝，岁月难留。转眼间年末已至，回眸岁月，往事悠悠。这一年，淋巴瘤领域取得了哪些重磅研究进展呢？特邀医院的*慧强教授，针对淋巴瘤在这一年内取得的重磅研究成果，为我们作了精彩盘点，详情如下。
*慧强教授，主任医师，博士生导师医院大内科副主任中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委CSCO中国淋巴瘤联盟副主席广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
精准医疗时代：弥漫性大B细胞淋巴瘤“里程碑式的研究”─精准分类
弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）根据其细胞来源将过往可分为生发中心来源B细胞样（GCB）、活化B细胞样（ABC）及未能确定细胞来源三种类型，而不同亚型DLBCL的远期预后存在差异，同种亚型的预后也存在着差异。
年4月发表于《新英格兰医学杂志》的文章中[1]，美国的部分科学家联合加拿大、德国部分科学家对DLBCL复杂的分子生物学特征进行了梳理，并为未来找出新的治疗方法指明了方向。他们对份肿瘤样本进行外显子测序及转录组测序、基于芯片技术的DNA拷贝数分析、有针对性的扩增子测序等方法对个基因进行了分析。结果确定了BN2、EZB两种治疗效果好的基因分型和MCD、N1两种治疗效果差的基因分型。研究人员发现，４种基因分型在弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤过去两种分类中都能发现。研究负责人路易斯·施托德解释说，肿瘤可能既属于预后较差的“活化Ｂ细胞样型”，同时又拥有BN2基因分型，而后者的预后较好。这一分类解释了三分类时某一分类内患者的预后的差异，以及对R-CHOP治疗效果差异的原因。这一分子分类将在DLBCL患者的预后预测、治疗方案筛选方面发挥重要作用，并指引未来的研究方向。
今年5月,《NatureMedicine》杂志[2]发表了另外一项关于DLBCL分子亚型的研究。研究人员对例DLBCL患者整合基因组分析，定义了5个不同的DLBCL子集:具有外滤泡、可能边缘区起源、预后好的ABC-DLBCL（C1）；具有TP53双等位基因失活、.3/CDKN2A缺失和相关基因组不稳定性并独立于COO（C2）；具有BCL2结构变异、PTEN和表观遗传学酶改变的预后不良的GCB-DLBCL（C3）；具有BCR/PI3K、JAK/STAT和BRAF通路和多个组蛋白改变的预后好的GCB-DLBCL（C4）；具有CD79B,MYD88,TBL1XR1等突变以原发睾丸和原发中枢为代表的结外ABC-DLBCL（C5）。新特征亚群的遗传特征、突变特征和已识别改变的时间顺序为DLBCL的发病机制提供了新的见解。遗传特征独立于临床国际预后评分系统（IPI），提出新的可能的联合治疗策略。
尽管两篇文章同在R-CHOP治疗时代，分别将DLBCL分为4种和5种亚型，但本质是相似的。导致结果一些区别原因是采用的检测方法有所区别，从而导致其亚型的名称不一样，同时也体现了DLBCL的强异质性。这两项研究主要建立在DLBCL全基因组测序结果上进行的遗传学特点分析，对未来DLBCL的预后精准判断和精准治疗临床研究指明方向，值得进一步深入研究。
一线弥漫大B细胞淋巴瘤治疗新突破（PHOENIX研究）
R-CHOP方案是治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的金标准。虽然R-CHOP方案改善了整体生存，但高危患者5年总生存仍不及50%，尤其是非GCB型，预后仍不理想。近年来，众多创新药在DLBCL治疗的研究中却纷纷以失败告终。
PHOENIX研究为一项随机对照研究，共纳入例非GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，按照1:1比例进行分组，分别接受伊布替尼(Ibr,mg/d)+R-CHOP方案（n=）、安慰剂+R-CHOP方案（n=）治疗（21天为1周期，共6~8周期）。年ASH会议[3]报道了中位随访34.8月的结果。伊布替尼+R-CHOP方案可明显改善年龄65岁的非GCB型DLBCL患者的EFS（HR=0.，风险下降30%）、PFS（HR=0.，风险下降33%）和OS（HR=0.，风险下降43%），并且EFS/PFS/OS的生存获益在ABC型的亚组患者中同样存在。在安全性方面，全组≥3级的不良反应（AEs）发生率两组基本无明显差异，分别为89.9%（伊布替尼+R-CHOP方案）vs87.1%（安慰剂+R-CHOP方案），严重不良反应（SAE）分别为53.1%vs34%，尽管伊布替尼的加入并未改善年龄≥65岁患者生存，但在年轻患者中为久未突破的DLBCL领域带来一线曙光。
PD-1单抗之后的明日之星:CD47抗体
CD47广泛地表达在正常细胞的表面，避免正常细胞被免疫系统清除。肿瘤细胞表秒表达更高水平的CD47从而导致免疫系统无法识别及清除肿瘤细胞。PD-1单抗、CTLA-4单抗等免疫检查点抑制剂仅对一小部分恶性肿瘤发挥作用的一个重要的原因是无法形成肿瘤特异性的T细胞启动点。然而，CD47抗体可以介导CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用，从而“更好地唤醒免疫系统”。CD47抗体是巨噬细胞免疫检查点抑制剂，可阻断CD47，其诱导肿瘤细胞吞噬作用。与利妥昔单抗具有协同作用，通过增强巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬作用来消除B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞
年11月新英格兰杂志[4]公布了5F9(抗CD47单克隆抗体)联合利妥昔单抗在复发/难治性DLBCL和FL的临床1b/2期结果。1b期试验入组22例患者（15例DLBCL，7例FL）。患者既往接受过中位4线治疗。在所有22名可评估患者中，数据显示客观缓解率（ORR）为50%，完全缓解率（CR）为36%。其中，在DLBCL中，ORR达到了40%，CR达到了33%；在FL中，ORR达到了71%，CR达到了43%。DLBCL患者中位随访6.2个月，滤泡性淋巴瘤患者中位随访8.1个月，91%患者持续获益。5F9普遍耐受良好，常见不良反应为1级或2级，最常见的*性贫血和输液反应，均为可逆性。
Hu5F9-G4，作为一种潜在的新型免疫疗法，其试验结果相当令人鼓舞。这是第一个抗体可以激活巨噬细胞去对抗癌症，未来疗效值得期待。
Pembrolizumab，治疗原发性纵膈B细胞淋巴瘤疗效独特
原发性纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL）总体预后良好，但对于难治复发PMBCL预后并不不理想，2年OS仅为20-30%。
在一项多中心、开放标签、单臂临床研究KEYNOTE-中[5]。入组了53例复发性或难治性PMBCL。患者接受每3周一次mg剂量pembrolizumab治疗，直至病情进展或不可接受的*性。全组患者既往已接受过化疗方案中位数为3（范围：2-8）。36%为原发性难治性疾病，49%为复发性且对前一次治疗难治，15%未治疗复发。26%患者之前接受自体造血干细胞移植，32%接受了放射治疗。所有患者均接受了利妥昔单抗的一线治疗。研究的主要疗效指标是总缓解率（ORR）以及缓解持续时间（DOR）。中位随访9.7个月的数据显示，ORR为45%（24例，95%CI:32-60），CR11%，24例获得缓解的患者中，中位DOR尚未达到（1.1-19.2+月），获得缓解的中位时间为2.8个月（2.1-8.5月）。26%的患者出现严重不良反应，包括心律失常（4%）、心包填塞（2%）、心肌梗死（2%）、心包积液（2%）和心包炎（2%）。基于上述研究结果，年6月18日FDA批准pembrolizumab治疗难治复发纵膈大B细胞淋巴瘤。
这项研究提示，对于那些经历过大量、多次化疗的难治复发PMBCL患者来说，pembrolizumab提供了一个很好的治疗选择，其潜在的治疗效果和可以接受的不良反应值得我们持续