除了肿瘤免疫,还有一种可能,那就是——溶瘤病*(oncolyticvirus)。如果是真的,那新冠病*就可能具有成为溶瘤病*的潜力。说起溶瘤病*的传奇色彩,丝毫不亚于肿瘤免疫。
溶瘤病*感染病*后肿瘤消退的文献报道最早见于年。Dock率先报道了一名4岁的女性白血病患者在感染流感病*后,白血病得以缓解。该患者的肿大肝脏和脾脏缩小到接近正常大小,白细胞总数在感染后下降了70倍以上。随后大量的关于病*感染后肿瘤缓解的病例得到报道。年,意大利医生Dpac报道了一个晚期的宫颈癌患者在注射狂犬病疫苗后,肿瘤自发地消退、缩小的案例。该患有宫颈癌的妇女被狗咬伤后,接种了狂犬病疫苗,让人惊奇的是,在接种疫苗后的一段时间里,宫颈癌体积竟然减小了许多。与此同时,一名意大利的医生在一位颈部肿瘤患者身上也观察到了同样的现象。自此,利用病*对战恶性肿瘤的历史解开帷幕。
在-年间,多种病*被用于治疗癌症,其中包括肝炎病*、EB病*、WNV病*、*热病*、登革热病*等。其中有四个临床试验具有历史意义:
年份病*肿瘤样本数(人)方法结果副作用乙肝病*霍奇金淋巴瘤注射病*血清14人进展为肝炎;7人改善症状;4人肿瘤缩小发烧、乏力、死亡(1人)埃及病*晚期无反应肿瘤34静脉注射含病*组织液7人感染;4人肿瘤消退(短暂)发烧、乏力、脑炎6腺病*宫颈癌30动脉、静脉、肿瘤内注射6人肿瘤区出现坏死阴道出血、发烧腮腺炎病*胃、肺、子宫等处晚期癌症90肿瘤内、静脉注射;口服、直肠注入37人完全恢复/肿瘤缩小50%;4人肿瘤受抑;11人无效出血、发烧然而,数据是令人失望的,部分病情缓解的患者,在1-个月后病情迅速恶化,直至死亡。研究还发现一个严重的问题,即野生型病*缺乏安全性,容易使人体致病。
当然,也不是完全没有收获,在腺病*治疗宫颈癌的临床试验中就展现出令人兴奋的结果,约有/3的患者在接种后10天内肿瘤区出现坏死,而其他组织并未见明显破坏。这说明腺病*会选择性复制并杀死癌细胞而不会损害正常组织,具有天然的嗜宫颈癌特性。但这一方法并未对患者生存期的延长有任何实质性的帮助,因此进展缓慢。
基因工程技术革命,让溶瘤病*重获新生天然溶瘤病*的可控性差,对于肿瘤细胞的杀伤能力有限,而且容易激活宿主免疫系统而被清除掉,所以在应用上具有一定的局限性。
随着基因工程技术的发展,人们获得了对病*基因组的控制权。通过基因工程技术,可以增强病*的肿瘤靶向能力、防止病*进入正常细胞、增强疗效,最终消灭肿瘤。
基因工程改造的溶瘤病*用于肿瘤治疗获得成功最早见于年。Martuza等人通过基因工程技术,从I型单纯疱疹病*(HSV-1)中移除胸苷激酶(TK)基因,从而让这种TK阴性的HSV病*在分裂的细胞中复制,而在非分裂细胞中静止,从而根除小鼠大脑内的恶性胶质瘤。他们的发现打开了溶瘤病*开发的一个全新领域,即设计和重构病*基因组,从而消除肿瘤。
此后,溶瘤病*的应用研究得到飞速发展。截至目前为止,已经批准了两种基因工程溶瘤病*作为药物。一个是Oncorin(H,5型重组人腺病*),其在年于中国获批用于头颈癌和食道癌;另一个是T-Vc(改造后的单纯疱疹病*1型),该药物于年10月在美国FDA批准用于黑色素瘤,随后于年1月在欧洲和年5月在澳大利亚获批上市。
溶瘤病*的杀肿瘤机制①直接杀伤肿瘤细胞:由于溶瘤病*在肿瘤细胞内不断增殖,占用了宿主细胞的原料、能量及场所等,引起肿瘤细胞被抑制或破坏,而且释放的子代病*又进一步感染邻近的肿瘤细胞,形成级联反应;
②病*蛋白的直接*性作用:介导肿瘤细胞的溶解;
③诱导肿瘤细胞的凋亡;
④诱导机体的抗肿瘤免疫反应:包括非特异性及特异性免疫反应;
⑤增强瘤细胞对放、化疗的敏感性;
⑥转基因表达:把具有治疗作用的外源基因转入溶瘤病*的基因组中,让其感染肿瘤细胞并表达这些治疗性基因,发挥协同的抗肿瘤作用,转基因的表达不会抑制溶瘤病*的复制。
基于溶瘤病*感染后的肿瘤细胞容易受免疫监测的原理,溶瘤病*可以与多种免疫疗法组合,从而增强对肿瘤组织的清除能力,包括与免疫检测点(PD-1)联合、与CAR-T联合、癌症疫苗联合等。
对于新闻中的霍奇金淋巴瘤患者感染新冠后肿瘤消退,由于新冠病*是一种野生型病*,即使具有溶瘤作用,也很可能如同上世纪初对溶瘤病*的探索过程一样,短期内即有可能出现肿瘤反弹。
如今已经针对多个溶瘤病*开展临床试验,将新冠病*作为一种新的溶瘤病*进行相关研究也没有太大必要。
以既往对野生型溶瘤病*的探究,将新冠病*当做一种溶瘤病*接种于肿瘤患者身上,更大的可能是面临安全问题,即感染新冠,而对肿瘤没有丝毫的帮助。新闻中的报道很难具备可复制性,了解一下就可以了。
参考1、KllyE,RussllSJ.Historyofoncolyticviruss:gnsistognticnginring.MolThr.Apr;15(4):-9.、Hmminki,O.,dosSantos,J.M.Hmminki,A.Oncolyticvirussforcancrimmunothrapy.JHmatolOncol13,84(00).3、Bommarddy,P.K.,Shttigar,M.Kaufman,H.L.Intgratingoncolyticvirussin