早在年，德国医生RudolfVirchow就发现，免疫细胞的死对头癌细胞竟然喜欢借道淋巴系统，完成远处转移大业。如今肿瘤的TNM分期系统，也是在这个基础上发展起来的。以前的研究大多集中在癌细胞如何通过血液转移，对癌细胞经淋巴迁移的过程知之甚少。而这也引起了科研人员探究癌细胞在血液中和淋巴结中的经历差异的兴趣。
为了比较癌细胞在血液和淋巴系统中的扩散效果，科学家们把来自黑色素瘤患者的癌细胞经过染色后，分别注入多只小鼠的静脉和淋巴结中。结果显示（表1），相比于静脉注射，通过淋巴结注射的癌细胞存活率更高，形成的远处转移也更多。这似乎在暗示着这样一个结论：癌细胞在淋巴里比在血液中更安全？
表1.人源和鼠源黑色素瘤细胞不同移植方式存活率和远端转移成瘤情况统计表
为什么直接进入血液的癌细胞存活和转移率不高呢？这就要考虑到血液和淋巴液的差异了。科学家们自然而然地想象到了血液中含量丰富的“铁”。而与“铁”密切相关的一种影响细胞生存的死亡方式——铁死亡，进入了科学家们的视线。铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡。
为了验证自己的推测，科学家们对于淋巴和血液的环境进行了考察（图1）。研究人员将人和小鼠黑素瘤细胞皮下移植到NSG或C57BL小鼠中，使其自发转移。使用CellROXDeepRed对来自同一只小鼠的皮下肿瘤，淋巴和血液的黑素瘤细胞进行染色，该试剂盒可检测包括羟基自由基在内的活性氧。可以发现黑色素瘤细胞在血液中的ROS水平始终比皮下和淋巴结高，而淋巴液中更高的还原水平则为肿瘤细胞抵抗氧化应激的伤害提供了可能。
图1.血液和淋巴液中的氧化还原水平
得到了血液中氧化应激水平更高的结论，那么是否会像科学家推测的那样，癌细胞在血液中更容易发生“铁死亡”呢？科研人员将癌细胞与可抑制胱氨酸摄取促进铁死亡的erastin和/或可通过减少脂质过氧化物的积累抑制铁死亡的liproxstatin一起培养。Elastin显着减少了细胞数量，而liproxstatin阻止了这种作用。并且，用抗氧化剂N-乙酰基-L-半胱氨酸或Trolox（维生素E类似物）预处理小鼠黑素瘤细胞也显着增加了静脉内注射后的转移性疾病负担，但淋巴注射以后则没有显著变化（图2）。这些结果验证了推测：癌细胞在淋巴系统中受到了某种“抗氧化”保护。随之而来的问题就是，到底是什么黑恶势力在给肿瘤生存提供“保护伞”？
图2.黑色素瘤细胞在血液中经历的“铁死亡”验证
为了更好地理解为什么黑素瘤细胞会在血液中而不是在淋巴结中发生铁死亡：对黑色素瘤细胞在淋巴液和血液中的代谢产物进行了途径富集分析。前五种途径中的三种与脂质代谢有关。淋巴和血液中黑色素瘤细胞之间差异最大的脂质是油酸（图3）。紧接着，用油酸或亚油酸（一种多不饱和脂肪酸）处理了人源/鼠源黑色素瘤细胞12小时，然后使用了erastin进行了24小时处理，并对活细胞计数。油酸或亚油酸本身对细胞计数几乎没有影响，而在人类和小鼠黑色素瘤中，erastin显著降低了细胞计数（图4）。油酸（而不是亚油酸）保护细胞免受erastin的影响，这表明油酸可以保护黑色素瘤细胞免于铁死亡。
图3.淋巴液代谢组学分析
图4.油酸预处理对铁死亡的影响
到这里，科研人员终于对为什么癌细胞更容易通过淋巴进行转移有了更深入的认知。淋巴结中丰富的油酸成分就像是一把保护伞，癌细胞给自己的细胞膜中掺入油酸这种单不饱和脂肪酸，当氧化应激的风雨来临之时，癌细胞膜上原有的多不饱和脂肪酸就可以抵挡住更多的“风雨飘摇”（图5）。而这也提供了通过靶向这种淋巴保护机制在早期遏制肿瘤转移的新思路。淋巴液中的油酸从何而来？是否会受到膳食和作息的影响？这都将会是有趣的探索方向。
图5.淋巴的保护机制概念图
本文作者：YD
责任编辑：LWJ
参考文献：
[1]Ubellacker,J.M.,Tasdogan,A.,Ramesh,V.etal.Lymphprotectsmetastasizingmelanomacellsfromferroptosis.Nature,–().
[2]Dixon,S.J.etal.Ferroptosis:aniron-dependentformofnonapoptoticcelldeath.Cell,–().
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