百字文摘
伊布替尼作为全球首个布鲁顿酪氨酸激酶慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）肾脏累及发生率低，可表现为肾功能不全和/或肾病综合征，病理特征为CLL细胞肾皮质浸润。伊布替尼80%经粪便排泄，不到10%经尿液清除，且轻度和中度肾损伤对伊布替尼暴露量没有影响。本例患者为61岁女性，诊断SLL肾脏受累，接受3疗程COP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）方案治疗后疗效欠佳，后予伊布替尼单药治疗，病情逐渐好转，2年后评估达完全缓解（CR），提示伊布替尼治疗CLL/SLL肾脏受累患者疗效显著且耐受良好。
副主任医师、博士
王婷玉
基本情况及现病史
患者女，61岁，因“发现蛋白尿1年余”入院。患者入院前1年体检时尿常规示尿蛋白3+，潜血2+，患者自觉尿中泡沫增多，无明显水肿、肉眼血尿及尿量变化，无明显尿频、尿急、尿痛等。
既往史
2型糖尿病史10年，胰岛素控制血糖可。
初诊资料
年11月
尿常规：潜血2+，蛋白+，24小时尿蛋白1.92g/d。
生化：肌酐:73.4Ummol/L。
血免疫固定电泳示IgGk单克隆条带，尿免疫固定电泳阴性。
骨髓细胞形态学示增生减低骨髓象，未见浆瘤细胞，成熟浆细胞比例0.8%，建议肾脏专科就诊。
年03月
尿常规：蛋白2+，BLD2+，镜检：RBC:70-80/HP，
生化：ALB:40.8g/L，肌酐:95.0umol/L，
血尿免疫固定电泳：k型IgG单克隆免疫球蛋白。
颅骨正侧位：未见明确异常。骨盆正位：双髋退变。
血常规：WBC6.60×/L↓，HBg/L↓，PLT×/L。
生化：白蛋白：36.5g/L，肌酐：83.10umol/L，UIP：1.15g/24h。
尿沉渣分析：红细胞15-25/HPF，可见棘红。
ANCA及抗GDM抗体：阴性；抗PLA2FR抗体：阴性；冷球蛋白定性试验：阴性；
血VEGF及IL-6正常。
骨髓：骨髓小B细胞淋巴瘤。倾向为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤累及骨髓。肾穿刺活检：局灶增生性肾小球肾炎伴肾间质淋巴样细胞的浸润及缺血性肾损伤。
肾组织免疫组化：符合慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤累及。IHC:CD20++，CD3+，CD5++，CD23++，CD43++，BCL2++，CyclinD1-,SOX11-。考虑小B细胞淋巴瘤累及肾脏诊断明确。
PET/CT:双肾实质轻度增厚，葡萄糖代谢轻度增高，结合病史考虑肾脏累及可能性大。
既往史
年11月
?血常规：WBC6.18×/L，L%49.8%L3.08×/L，HGBg/L，PLT×/L
?尿常规：尿蛋白3+，隐血2+
?生化：TP59.5g/L，ALB33.5g/L，GLO26g/LUA.5umol/LCr76.3umol/LTG2.4mmol/LCHO5.77mmol/LLDHU/L
?IgG11.5g/LIgA0.85g/LIgM0.79g/L
?血β2微球蛋白3.11mg/l
?24小时尿PRO4.g/24h
?库姆试验、冷凝集试验：阴性
?血免疫固定电泳：在γ区可见一条单克隆IgGκ成分
?骨髓涂片：粒红巨三系增生，淋巴细胞比例占33%骨髓象
?骨髓流式：异常细胞群占有核细胞的18.37%，表达CD5,CD19,CD，部分表达CD23，弱表达CD43,CD81,CD22，不表达CD10,CD71,CD79b,FMC7,CD,CD25,CD,CD11c,Kappa,Lambda,CD20,CD38,sIgM,sIgD，符合CLL表型。
?骨髓活检：HE及PAS染色示骨髓增生略活跃（50%），淋巴细胞弥漫增多（30%），可识别的粒红系细胞散在分布，巨核细胞不少，分叶核为主。网状纤维染色（MF-1级）。免疫组化：PAX5+，CD20-，CD3-，CD5-，CD23+，CyclinD1-，CD10-，BCL2+，CD43+，MPO粒细胞+。
?IGHV体细胞高突变分析：突变型重排类型为IGHV3-7
?FISH:IGH/CCND1、ATM缺失、P53缺失、+12、RB1缺失均为阴性
?肾穿刺活检：送检组织内可见异常淋巴细胞小簇状或小灶性分布，胞体小，胞浆量少，胞核椭圆形或略不规则，核染色质粗。免疫组化示异常淋巴细胞：CD20+，PAX5+，CD5部分+，CD23+，Ki67阳性率10%，CD43+，BCL2+，CD3-，CyclinD1-，CD10-。诊断：小B细胞淋巴瘤累及肾脏，免疫表型符合慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。
?全身CT:1.颈部间隙、腋下、腹腔多发小淋巴结2.甲状腺略增大3.左下叶细索条4.动脉硬化5.双肾实质小低密度。
诊断
1.小淋巴细胞淋巴瘤IV期A（肾脏受累）
2.肾病综合征
3.2型糖尿病
治疗方案及疗效
年03月予氯沙坦钾25mgqd对症控制尿蛋白治疗，复查尿蛋白定量0.92g/24h。
-03-29行第1周期COP方案化疗。
-04-21行第2周期COP方案化疗。
-05-15行第3周期COP方案化疗。
后复查24h尿蛋白定量3.06g/24h，自觉效果欠佳。
年11月起予伊布替尼mg/日，服药初始间断有少量刷牙后牙龈出血、鼻出血，之后症状自行缓解。
疗效反应
专家点评：
CLL/SLL肾脏累及发生率低，可表现为肾功能不全和/或肾病综合征，病理特征为小的单一的CLL细胞在肾皮质内紧密聚集。免疫组化通常为CD20，CD23，CD5，CD19，PAX5阳性，CD3阴性。
梅奥医学中心回顾性分析了例CLL/SLL或单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）病例[1]，其中49例（1.2%）患者进行了肾脏活检，包括44例CLL，5例MBL患者。34例（69%）因肾功能不全，15例（31%）因肾病综合征进行肾脏活检。49例患者的肾脏病理显示10例（20%）为膜增生性肾小球肾炎，6例（12%）为CLL浸润，5例（10%）为微小病变，其中6例CLL肾脏浸润患者都有淋巴结肿大；3例患者CLL细胞弥漫浸润，3例患者CLL细胞局灶浸润，两者的肌酐清除率无显著性差异（21vs32mL/min；P=0.98）。这6例CLL肾脏浸润患者中1例因体能状态太差，未接受CLL治疗，仅透析治疗，后死于CLL疾病进展；1例患者接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、喷司他丁治疗，肾功能无改善；2例患者接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、泼尼松（CVP）方案治疗，1例达CR且持续8年，1例达部分缓解（PR），中位缓解时间为8个月；另2例分别予利妥昔单抗联合大剂量甲强龙、Ofatumumab联合大剂量甲强龙治疗，疗效未评估。
年NCCN指南[2]推荐65岁以下无明显合并症的CLL患者一线治疗方案为FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）、伊布替尼、苯达莫司汀±CD20单抗。考虑到伊布替尼80%经粪便排泄，不到10%经尿液清除，且轻度和中度肾损伤对伊布替尼暴露量没有影响，对于CLL浸润肾脏的患者，可优先选择伊布替尼治疗。
本例患者为61岁女性，诊断SLL肾脏受累，接受3疗程COP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）方案治疗后疗效欠佳，后予伊布替尼单药治疗，病情逐渐好转，2年后评估达CR，提示伊布替尼治疗CLL/SLL肾脏受累患者疗效显著且耐受良好。
免疫化疗时代CVP±R或大剂量甲强龙±R可作为治疗选择，新药时代对于免疫化疗不敏感患者应用伊布替尼治疗可获得较好的治疗反应，安全耐受性良好。
参考文献
[1]StratiP,NasrSH,LeungN,etal.Renal