年9月美国德克萨斯大学安德森癌症中心分子和细胞肿瘤学系JohnA.Tainer和Mien-ChieHung于NatureCellBiology上发表文章PD-L1-mediatedgasderminCexpressionswitchesapoptosistopyroptosisincancercellsandfacilitatestumournecrosis，其研究发现发现确认了PD-L1的非免疫检查点功能，并提供了一个意想不到的概念，即GSDMC/caspase-8介导了癌细胞的非典型焦亡途径，导致肿瘤坏死。
Caspase-1、-4、-5或-11裂解gasderminD(GSDMD)定义了典型的焦亡通路。除了DFNB59之外，gasdermin家族成员都保持了相似的氨基(N)末端结构，具有孔隙形成活性。Caspase-3被报道特异性裂解gasderminE(GSDME)，导致化疗药物诱导的正常组织损伤或病*感染介导的继发坏死，从而揭示GSDME也有裂解潜能。有趣的是，新出现的证据表明，选择性地将活性gasdermin蛋白递送到癌细胞中，或在癌细胞中靶向颗粒酶裂解gasderminB(GSDMB)和GSDME，可诱导强大的抗肿瘤免疫，这提示了通过诱导肿瘤细胞焦亡来进行抗癌治疗的潜在策略。
在人类gasdermin家族的六名成员中，有五名与重要的生物学功能有关，如哮喘、败血症和耳聋;gasderminC(GSDMC)是唯一一个生物学功能尚未被鉴定的成员。关键免疫检查点程序化死亡配体1(PD-L1)通过与细胞膜上的程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)相互作用抑制抗肿瘤免疫。PD-L1/PD-1相互作用的阻断可增强抗肿瘤免疫反应，为癌症患者的生存带来实质性好处，是癌症治疗的重大突破。PD-L1在循环肿瘤细胞或阿霉素治疗的乳腺癌细胞中的核定位最近有报道，但核PD-L1的功能和易位机制尚不清楚。肿瘤坏死是由肿瘤快速生长和血液供应不足引起的缺氧应激引起的。肿瘤坏死与肿瘤进展和对化疗和放疗的耐药性增加有关。在实体肿瘤中，分泌肿瘤坏死因子(TNF-)的肿瘤相关巨噬细胞倾向于聚集在坏死灶内。肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂很早就被认为可以诱发肿瘤坏死，但其分子机制尚不清楚。
图4：nPD-L1和p-Y-Stat3作为协同激活因子参与缺氧时GSDMC表达的转录激活
目前大多数PD-L1的研究都集中在其免疫检查点功能上。作者鉴定了一个非免疫检查点功能，PD-L1具有核转录活性，并参与焦解作用通路。有趣的是,最近的一项研究表明,低氧诱导细胞焦亡需要PD-L1人类肺动脉平滑肌细胞,肺血管纤维化燃料,表明PD-L1-mediated细胞焦亡下缺氧可能是一个常见的现象,可能发生在其他类型的细胞,除了癌症细胞,与更多的人类疾病。肿瘤坏死因子(TNF)细胞可诱发肿瘤坏死;然而，关于TNF-TNF-的研究大多集中在TNF-TNF-介导的细胞凋亡和坏死上，对TNF-诱导肿瘤坏死的分子机制的研究较少。目前的报告解决了这个长期的困惑，通过研究发现TNF-TNF-激活的caspase-8在GSDMC和nPD-L1存在的情况下，将细胞凋亡转变为焦亡，导致缺氧区域的肿瘤坏死。GSDMC11的生物学功能和疾病关联知之甚少。
图5：caspase-8对GSDMC的裂解确定了TNF抑制下低氧诱导的凋亡-焦亡开关
作者表明GSDMC介导肿瘤细胞caspase-8激活后的肿瘤坏死。GSDMC/caspase-8介导的焦解细胞死亡为研究癌细胞的焦解作用途径提供了有价值的见解，并提示焦解作用是由特定组织或细胞中gasdermin家族成员的特定表达和caspase诱导的不同裂解而触发的。值得注意的是，GSDMC也被caspase-6裂解(图5f)，这就提出了一个有趣的问题，即在caspase-6激活的微环境下，如活性氧和DNA损伤，是否也会发生焦解作用。此外,考虑到在当前的研究中发现GSDMC参与细胞焦亡在乳腺癌和这种疾病中高度表达,这与减少生存(图7h),一个奇迹途径确认是否可以作为一个潜在的治疗目标为乳腺癌治疗诱导GSDMC乳沟细胞焦亡导致肿瘤细胞。确定gsdmc介导的焦亡是否在其他类型的癌症中发挥作用也将是有趣的。髓系细胞上PD-L1的表达在PD-L1/PD-1阻滞中起关键作用，并与临床相关。
有趣的是，与癌细胞不同，p-Stat3的活性在缺氧肿瘤部位的髓系细胞中受到很大的抑制。此外，众所周知，骨髓细胞通过GSDMD利用典型的热解途径，GSDMD在骨髓细胞s1中高表达。因此，目前还不清楚缺氧诱导的髓系细胞nPD-L1易位是否在gsdmc介导的焦亡中起主要作用，作者认为可能性较小，因为nPD-L1易位是p-Stat3依赖的。所有这些都是值得作者在未来进一步研究的有趣问题。深入研究癌症细胞的热腐蚀细胞死亡对抗肿瘤免疫的作用的结果令人鼓舞。来源于细胞*性淋巴细胞的颗粒酶能够裂解GSDMB和GSDME，诱导肿瘤细胞焦亡，进而增强抗肿瘤免疫。
利用双正交系统选择性地将gasdermin蛋白导入癌细胞，可以显著地使肿瘤退行，并使肿瘤细胞对免疫检查点阻断治疗敏感。一般来说，肿瘤微环境是由慢性炎症过程形成的，其中基质成分和极化的巨噬细胞促进肿瘤的发展。此外，低氧应激导致慢性肿瘤坏死部位的少量细胞继续死亡，促进肿瘤生长并与预后不良相关。在目前的研究中，作者证明慢性肿瘤坏死是由肿瘤发展过程中中央缺氧区域的一小群癌细胞的焦亡引起的。细胞焦亡的观察在职业中发挥作用——抗肿瘤发展符合那些先前报道,证明慢性肿瘤坏死抑制抗肿瘤免疫和加速肿瘤的生长,而急性炎症肿瘤微环境中增强对肿瘤免疫反应和抑制肿瘤生长。因此，在肿瘤微环境中促热剂诱导急性炎症免疫反应的有效性需要在临床环境中进行进一步的研究。
图8：在乳腺肿瘤中，化疗药物通过nPD-L1/gsdmc介导的非典型途径诱导炎性细胞死亡
化疗药物可介导肿瘤细胞损伤相关分子模式的释放，导致免疫原性细胞死亡，从而产生强大的抗肿瘤免疫能力。最近的一项研究表明，癌细胞的热解细胞死亡促进了树突状细胞的活化和T细胞浸润，并通过释放高迁移群蛋白B1增强抗肿瘤免疫反应。在当前的研究中,作者证明了这四种抗生素,正定霉素、阿霉素、表阿霉素和放线菌素D诱导nPD-L1GSDMC表达式以及caspase-8激活,导致癌细胞细胞焦亡(图8c)。这些观察暗示这些药物可以促进抗肿瘤免疫治疗PD-L1+或GSDMC+乳腺肿瘤。
这些发现确认了PD-L1的非免疫检查点功能，并认为GSDMC/caspase-8介导了癌细胞的非典型焦亡途径，导致肿瘤坏死。
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