晚期消化道肿瘤以内科治疗为主，近年来，基础研究和新药研发的进步，为患者带来了新选择和新希望。特邀安徽医院的陈振东教医院的胡长路教授，讲述结直肠癌及食管癌领域的新进展和新方向。
陈振东教授安徽医院肿瘤中心主任博士生导师中国科学院合肥分院特聘研究员安徽省临床肿瘤学会理事长安徽省医学会肿瘤学会前任主任委员中华医学会肿瘤学分会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）常务委员中国医师协会肿瘤分会常务委员任《中华健康管理学杂志》、《中国肿瘤》等15本杂志的常务编委或编委年被安徽省人事厅确认为安徽省学术技术带头人、安徽省卫生厅确认为有突出贡献中青年专家，年经安徽省*府批准享受*府特殊津贴。
胡长路教授医院肿瘤科主任医师硕士研究生导师安徽省中西医结合学会肿瘤专业委员会主任委员安徽省医学会乳腺病学会副主任委员安徽省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员安徽省医学会肿瘤学分会常委安徽省抗癌协会常委安徽省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主任委员安徽省保健委保健专家中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员中国中西医结合学会肿瘤专业委员医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肿瘤临床研究协作组常委中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会常务委员
陈振东教授：安罗替尼用于晚期结直肠癌前景可期
晚期结直肠癌治疗研究进展
陈振东教授：结直肠癌是常见的消化道肿瘤，据年发表的中国癌症统计数据，中国结直肠癌的发病率位居恶性肿瘤的第三位，死亡率均居第五，严重威胁人民健康。早期和局部进展期肠癌治疗以手术为主，晚期或转移性肠癌治疗以系统性全身治疗为主，主要药物为化疗药物和靶向治疗药物。化疗药物以氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为主；靶向治疗药物包括抗血管生成类的贝伐珠单抗和抗表皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗。
随着临床研究的开展与探索，如瑞戈非尼、呋喹替尼等新的靶向药物为结直肠癌的治疗注入了新活力。结直肠癌患者的生存期不断延长，但因此也面临着患者尚生存但无药可用的情况，期待有一些新的研究突破。
针对罕见靶点的药物探索中，HER2阳性患者的后线治疗方面有着良好的数据。MyPathway研究显示，在经过多线治疗后进展的HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）患者中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双HER2靶向治疗可取得疾病缓解和生存获益，且耐受性良好。
在新兴的免疫治疗方面，国内外指南推荐的方案有帕博利珠单抗和纳武利尤单抗±伊匹木单抗，用于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）型患者，但这部分患者在晚期结直肠癌中的占比仅为5%~10%。对于占比较多的微卫星稳定（MSS）型患者，免疫治疗在这部分人群中的探索结果始终不尽人意。年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的REGONIVO研究重新燃起了业内对结直肠癌领域免疫治疗的希望，该研究探讨了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗用于进展期胃癌和结直肠癌的使用剂量及有效性，全部入组患者中的客观缓解率（ORR）达40%，MSS型结直肠癌患者的ORR为33%，该结果提示靶向与免疫治疗的联合也许会为MSSmCRC患者的免疫治疗打开一扇希望之窗，期待Ⅲ期研究的验证。
安罗替尼在晚期结直肠癌治疗中的探索，初期结果积极
陈振东教授：在结直肠癌的一线和二线治疗中，可应用化疗联合靶向药物；在三线治疗中除瑞戈非尼外，基于FRESCO研究结果，呋喹替尼已被列入指南推荐，为晚期结直肠癌的后线治疗增添了新选择；国产的安罗替尼也正在进行三线及以上治疗的研究，其小样本Ⅱ期研究已取得了良好的疗效。研究入组了经标准治疗失败或缺乏标准治疗的mCRC患者共31例，安罗替尼单药治疗的ORR为6.45%，疾病控制率（DCR）达到90.32%（图1）；中位无进展生存期（PFS）为5.62个月，中位总生存期（OS）达9.33个月（图2），该数据与既往的呋喹替尼、瑞戈非尼的数据基本相当，期待其Ⅲ期结果。
图1.安罗替尼单药治疗的ORR结果
图2.安罗替尼单药治疗的PFS和OS结果
安罗替尼作为小分子多靶点的抗血管生成药物，可以强效抑制肿瘤细胞血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和c-Kit，在抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞生长的同时，能够改善肿瘤微环境，可能有助于免疫细胞发挥作用。因此，未来与免疫治疗联合是值得探索的方向，前面提到的REGONIVO研究即为免疫联合抗血管药物的探索，其结果积极，为我们带来了启示。此外，我们也期待这类小分子的抗血管生成药物能够移至更前线，惠及更多患者。
基于综合治疗之上的个体化治疗是晚期肠癌治疗的趋势
陈振东教授：晚期结直肠癌实施内科治疗为主的综合治疗，未来的mCRC治疗在综合治疗的基础上，将更加强调个体化治疗。目前，化疗、靶向治疗和免疫治疗都已进入肠癌的治疗领域，在众多药物可及的情况下，治疗的整体布局和排兵布阵就显得尤为重要。首先我们需要进行基因检测了解RAS和BRAF的突变状态，以更好地选择靶向药物，对于MSI-H/dMMR的优势人群可选择免疫治疗；第二，根据患者的个体情况、药物疗效、安全性和可及性进行综合评估，制定出合理的个体化治疗方案；第三，对于有效且有据可依的药物充分曝露，使患者尽可能多地使用有效的药物，同时也应注意药物的使用顺序与联合方案的选择，在mCRC的治疗中体现个体化治疗的优势，为更多患者带来疗效和生存获益，提高其生活质量。
胡长路教授：安罗替尼——晚期食管鳞癌患者的柳暗花明又一“春”
中国食管癌的流行病学情况及组织类型特点
胡长路教授：食管癌在我国是常见病和高发病，发病率在所有恶性肿瘤中位居第六，死亡率位居第四，发病及死亡病例数约占全球的一半。我国与发达国家的食管癌有区别，我国食管癌的病理类型90%以上是鳞癌，而发达国家以腺癌为主，所以我国在食管癌鳞癌的治疗上积累了丰富的经验。食管癌的病理类型主要与发生部位有关，腺癌好发于胃食管结合部，而食管鳞癌好发于中上段。食管癌如能早发现、早诊断、早治疗，5年生存率可达90%左右，但食管癌起病隐匿、早诊率低，大部分患者确诊时已丧失手术治疗的机会，5年生存率仅13%左右。疾病晚期发生穿孔引起食管气管瘘、食管纵隔瘘都是化疗的禁忌证，患者的生存期就非常有限。
中国晚期食管癌的药物治疗现状及未满足的治疗需求
胡长路教授：随着精准医学的开展，各癌种基因检测分型成为常规检查，许多癌种患者从中受益，但晚期食管癌患者的治疗目前进展缓慢，对于HER2阳性患者，一线治疗推荐化疗联合曲妥珠单抗；其他晚期食管鳞癌一线治疗仍为紫杉类、铂类以及氟尿嘧啶类为主的联合化疗方案。一线治疗失败后，二线及以上治疗药物匮乏，治疗效果差，并无标准的治疗策略。总体来说，晚期食管癌治疗手段有限，疗效欠佳，后线治疗需求远未被满足。
ALTER-研究：晚期转移性食管鳞癌治疗的新希望
胡长路教授：ALTER-研究的设计是基于晚期转移性食管鳞癌二线治疗没有标准治疗，所以将安罗替尼在二线治疗时与安慰剂进行对照的研究。安罗替尼组的中位PFS较安慰剂组延长了1.61个月（图3），在临床实践中，1.61个月的PFS延长是非常明显的，这给予了患者治疗的希望。在版《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》中将其作为2A类证据的Ⅱ级推荐用于转移性食管鳞癌的二线治疗（图4）。就我个人而言，在临床实践中的确感受到安罗替尼相比其他抗血管生成药物副反应小，患者易于接受。安罗替尼目前不仅在非小细胞肺癌的三线治疗有适应证，同时也获批了软组织肉瘤和小细胞肺癌的适应证，目前还有5个瘤种在开展安罗替尼的临床研究。安罗替尼的副反应小，给临床医生提供了治疗的武器和思路。不过，ALTER-研究的临床例数偏少，将来不论一、二、三线，都应该开展真实世界的临床研究，这将为临床医生治疗晚期食管癌树立信心。
图3.ALTER-研究结果
图4.《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》二线治疗推荐：安罗替尼为2A类证据Ⅱ级专家推荐
安罗替尼与化疗或免疫治疗联用或可增效
胡长路教授：食管癌在临床治疗中以化疗为主，如果是局部晚期患者，则根据适应证配合放疗一起进行综合治疗。在一线治疗失败后，放疗通常只有一次机会，短期内难以再次进行放疗，这时则应以内科治疗为主。就现有的疗效和安全性数据而言，安罗替尼可以作为二线治疗的推荐方案。在目前的临床实践中，已经体会到抗血管生成药物和化疗、免疫治疗联用会产生相对较好的疗效。应用安罗替尼可以改善肿瘤的血供微环境，使得联合使用的药物更易起效，从而起到增效或协同作用，不论临床或基础都应针对这一点展开研究。
食管癌免疫治疗的探索之路及未来方向
胡长路教授：近年来免疫治疗是肿瘤治疗领域的热点话题，目前有17个瘤种都在进行免疫治疗的探索。就食管癌而言，今年的美国临床肿瘤学会胃肠道研讨会（ASCO-GI）汇报了KEYNOTE-研究的结果，该研究为二线单药使用帕博利珠单抗与化疗进行对比，入组例晚期或转移性食管鳞癌或腺癌/SiewertI型食管胃结合部腺癌患者，研究结果显示，程序性死亡配体1（PD-L1）检测合并阳性评分（CPS）≥10的患者，帕博利珠单抗组相比化疗组，OS显著获益，中位OS分别为9.3个月和6.7个月。
从现有数据来看，免疫联合治疗的疗效优于免疫单药，尤其是与抗血管生成、化疗、放疗的联合，都显示出了更优的疗效。安罗替尼作为抗血管生成靶向药物，与免疫治疗的联合值得探索。
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