病犬为一只7岁龄，体重31kg，雌性已绝育拉布拉多犬。主人与年11月发现小狗出现咳嗽，之后带到宠福鑫亦庄分院就诊。按照呼吸道感染治疗一段时间后未见好转。与年4月1号拍摄胸腔X光的时候发现胸腔内有团块，并与当天转诊到我院就诊。触诊该犬体表淋巴结均有不同程度的肿大，无痛感。淋巴结细胞学检查可见大量圆形细胞，有少量中度嗜碱性的细胞质，圆形细胞核，多核仁，核仁明显，巨大细胞核，核质比高。初步诊断为犬大细胞性淋巴瘤。后将染色的玻片送检，诊断为B细胞性淋巴癌。后为该犬采用CHOP方案进行化疗。进行了一整个周期的CHOP化疗之后，该犬与年3月16号复诊的时候发现淋巴结又出现轻度肿大，且出现中度贫血，脾脏肿大。遂再一次进行化疗，但是因为产生耐药性，该犬与年5月死亡。
关键词：犬，淋巴瘤，诊断，化疗
病史
病犬为一只7岁龄，体重31kg，雌性已绝育拉布拉多犬，在年4月份在亦庄分院初步怀疑为淋巴瘤，并与当天转诊到宠福鑫中西结合诊疗中心就诊。病犬精神食欲正常，疫苗和驱虫记录完整，平时饲喂犬粮。
临床检查
基础生理值：
体重：31kg体温：38.3度心跳：次/分呼吸：30次/分
视诊：
病犬精神状态良好，身体肌肉匀称，意识正常，被毛光亮。
触诊：
触诊下颌、肩前、腹股沟、腘淋巴结均有肿大，其中下颌淋巴结肿大较为明显，约鸡蛋大小；触诊柔软；其余未见明显异常。
影像学检查：
图1
图2
胸腔X光显示肺门淋巴结增大明显，其余未见明显异常（图1，图2）
图3
图4
腹腔超声检查可见腹腔淋巴结肿大（图3）；脾脏肿大且出现回声不均匀（图4）
细胞学检查
图5
图6
体表淋巴结穿刺图片：大量圆形细胞，少量嗜碱性细胞质，圆形细胞核，核仁明显，多核仁；核质比高（图5、图6）。
初步诊断
犬大细胞性淋巴瘤
治疗与处置
当天经临床检查评估后采用CHOP方案进行化疗。
化疗前前理学检查：
体重：31kg体温：38.3度心跳：次/分呼吸：30次/分
血常规检查：
项目
结果
参考范围
单位
RBC
6.2
5.65-8.87
/L
HCT
53.2
37.3-61.7
%
HGB
16
13.1-20.5
g/dL
MCV
62.2
61.6-73.5
fl
MCH
23
21.2-25.9
pg
MCHC
35.2
32-37.9
g/dl
WBC
7.18
5.05-16.76
/L
NEU
5.73
2.95-11.64
/L
LYM
0.76
1.05-5.1
/L
MONO
0.27
0.16-1.12
/L
EOS
0.38
0.06-1.23
/L
PLT
-
K/μl
血清生化检查：
项目
结果
参考范围
单位
GLU
6.79
3.89-7.94
mmol/l
CREA
76
44-
μmol/l
UREA
5.6
2.5-9.6
mmol/l
P
1.05
0.81-2.19
mmol/l
Ca
2.21
1.98-3
mmol/l
TP
65
52-82
g/l
ALB
25
22-39
g/l
GLOB
40
25-45
g/l
ALT
20
10-
U/l
ALKP
23-
U/l
GGT
0
0-7
U/l
TBIL
0
0-15
μmol/l
CHOL
7.02
2.84-8.27
mmol/l
AMYL
-1
U/l
LIPA
35
-1
U/l
T4
26
13-51
nmol/l
MDR-1基因缺失检测：
图7
根据基因测序结果显示，未发现该患犬存在MDR-1基因缺失（图7）。
病理报告
图8
采用分子生物学技术（PARR）得到以下结果（图8）：
发现B淋巴细胞的单克隆增殖。T淋巴细胞的细胞群正常，呈现正常的单克隆反应模式。
判读报告：
上述发现符合B细胞型淋巴瘤的特征。然而在少数病例中，B细胞型淋巴瘤可以表达T细胞的标记物，反之亦然。
需根据所有的临床信息、细胞学/组织病理学检查和分子生物学检查结果谨慎进行最终判读。
治疗
与年4月1号和主人沟通之后决定按照CHOP规程进行化疗；
年4月1日：
长春新碱0.7mg/㎡，静脉推注。速诺mg，口服，BID。泼尼松龙2mg/kg,口服，每天两次。
年4月9日复诊患犬状态良好，主诉未见咳嗽，也未见明显的化疗副作用。
复查血常规，WBC16.9*/L（正常范围6-17），进行正常化疗。环磷酰胺mg，IV；泼尼松龙1.5mg/Kg，口服，每天两次。呋塞咪1mg/千克，口服，Bid。
图9
图10
同时拍摄胸腔X光可见肺门淋巴结肿瘤明显消退，胃内有一石头。（图9，图10）
年4月16日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC12.4*/L（正常范围6-17），为患犬进行正常化疗。长春新碱0.7mg/㎡，静脉推注；泼尼松龙1mg/kg,口服，每天两次。
年4月23日患犬复诊状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC10.2*/L（正常范围6-17），为患犬进行正常化疗。
多柔比星25-30mg/㎡，50ml生理盐水稀释，静脉输注，30分钟输完。泼尼松龙0.5mg/kg，口服，每天两次。化疗之后观察半小时，未见明显异常之后回家。下周休息一周。
年5月7日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC9.1*/L（正常范围6-17），为患犬进行正常化疗。长春新碱0.7mg/㎡，静脉推注；停用泼尼松龙。
年5月14日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC7.8*/L（正常范围6-17），为患犬进行正常化疗。环磷酰胺mg，IV；泼尼松龙1.5mg/Kg，口服，每天两次。呋塞咪1mg/千克，口服，Bid。
年5月21日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC9.1*/L（正常范围6-17），为患犬进行正常化疗。长春新碱0.7mg/㎡，静脉推注；
年5月28日患犬复诊状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC6.6*/L（正常范围6-17），为患犬进行正常化疗。
多柔比星25-30mg/㎡，50ml生理盐水稀释，静脉输注，30分钟输完。化疗之后观察半小时，未见明显异常之后回家。下周休息一周。
年6月11日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC10.5*/L（正常范围6-17），为患犬进行正常化疗。长春新碱0.7mg/㎡，静脉推注；之后改为每两周化疗一次。
年6月25日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC11.22*/L（正常范围6-17），为患犬进行正常化疗。环磷酰胺mg/㎡，IV；呋塞咪1mg/千克，口服，Bid。
年7月9日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC6.8*/L（正常范围6-17），为患犬进行正常化疗。长春新碱0.7mg/㎡，静脉推注；
年7月23日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC8.4*/L（正常范围6-17）RBC4.46*/l，出现正球正染性贫血，为患犬进行正常化疗。多柔比星25-30mg/㎡，50ml生理盐水稀释，静脉输注，30分钟输完。化疗之后观察半小时，未见明显异常之后回家。同时开立补血肝精口服液。
年8月6日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC9.4*/L（正常范围6-17），红细胞恢复正常。为患犬进行正常化疗。长春新碱0.7mg/㎡，静脉推注；
年8月20日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC11.4*/L（正常范围6-17），为患犬进行正常化疗。多柔比星25-30mg/㎡，50ml生理盐水稀释，静脉输注，30分钟输完。化疗之后观察半小时，未见明显异常之后回家。
年9月3日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，血常规检查WBC6.6*/L（正常范围6-17）。为患犬进行正常化疗。长春新碱0.7mg/㎡，静脉推注；
年9月16日复诊患犬状态依旧良好，仍然未见明显化疗副作用，中间又一天出现软便，之后自己恢复正常，出现一次咳嗽，其余未见明显异常。血常规检查WBC11.4*/L（正常范围6-17），正常进行化疗：多柔比星25-30mg/㎡，50ml生理盐水稀释，静脉输注，30分钟输完。化疗之后观察半小时，未见明显异常之后回家。当天做了全面的检查，一切未见明显异常。整个CHOP化疗疗程结束，告诉主人期间密切观察，一个月之后复诊。
图11
年10月、11月复诊未见异常。12月复诊发现左侧腹股沟有一肿物，进行Tru-cut活检之后确诊为组织细胞肉瘤（图11），进行手术切除，恢复良好。
年3月复诊体表淋巴结再次出现肿大但是患犬状态良好，和主人商量后进行CHOP规程化疗；化疗两周后患犬出现明显的呼吸困难，检查发现严重胸水，于是停止CHOP化疗方案；但是因为很多药物无法购买到，最后采用静脉输注甲强龙mg，同时口服苯丁酸氮芥，病情得到控制。但是在年5月该犬病情再次恶化，呼吸苦难，精神沉郁。与主人商量后，主人决定采用保守治疗，该犬与年5月12号夜里死亡。
该犬从化疗到死亡存活了13个月，其中无病存活期为6个月；整体预后也比较符合统计学规律。
最终诊断
犬B细胞性淋巴瘤
讨论
恶性淋巴瘤是犬最常见的造血系统肿瘤，是源于实质器官的淋巴样病变，每十万只犬中，每年约有只发病（Dobson等，2）。淋巴瘤可表现为多种临床类型和组织结构类型：
多中心性淋巴瘤、纵膈（或胸腺）淋巴瘤、胃肠道淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、结外淋巴瘤（最常见：CNS、鼻部、肾脏或眼部淋巴瘤）
绝大多数病例就诊时患有多中心型淋巴瘤，肿瘤影响到多个淋巴结，也常见于脾脏、肝脏和骨髓。多中心性淋巴瘤患犬会表现出淋巴结肿大。较少见情况下，淋巴瘤局限在单个淋巴结或机体某个区域的淋巴结。
犬淋巴瘤的病因被认为是多因素的，并未确定单个病因。但对于某些血统的动物肿瘤发病率很高，说明遗传是一个明显的因素。
根据淋巴结侵袭程度和其他器官的侵袭程度可将疾病分为五期：
WHO犬淋巴瘤临床分期
分期
侵袭的组织或器官
I
单个淋巴结或某个器官的淋巴组织（除骨髓外）
II
某区域的多个淋巴结
III
全身淋巴结增大
IV
涉及肝脏和/或脾脏
V
涉及血液、骨髓和/或其他器官系统
不同淋巴瘤所表现出来的临床症状不同。纵膈淋巴瘤表现为前纵膈肿物，可能源于前纵膈淋巴结或胸腺残迹。许多病例中，纵膈淋巴瘤为T细胞型淋巴瘤，并伴发恶性肿瘤引起的高血钙。胸腔积液可引起相关临床症状，包括呼吸困难和运动不耐受。高血钙也可引起明显的临床症状。
胃肠道淋巴瘤可发生在胃部、小肠或大肠，常涉及到肠系膜淋巴结和肝脏。这种类型的淋巴瘤可表现为胃和/或肠道单个或多个结节性变化，或表现为胃肠道壁（粘膜下层）的弥散性浸润而无结节性症状。根据胃肠道淋巴瘤的类型，临床症状可表现为胃肠道梗阻及肠梗阻症状，也会出现消化不良和腹泻症状，伴有严重的体重减轻和腹腔积液。
皮肤淋巴瘤可见多发性至全身性结节、斑块，常见溃疡性结痂或皮屑等皮肤病灶。许多病例会涉及到口腔黏膜。最常见的原发性亲表皮性淋巴瘤为“蕈样真菌病”原发性结外淋巴瘤罕见于犬，但一般来说可侵袭机体的任何器官。犬结外淋巴瘤最常见的部位为中枢神经系统、鼻部、眼部和肾脏。主要症状取决于病变器官系统。
外周淋巴结病变可能是最常见的临床症状，体格检查还可能发现其他异常，例如肝肿大、腹部肿物、粘膜苍白、腹腔积液等。
所有病例都应至少完成以下检查：生化、血液学和尿液检查。根据患犬的临床表现还可进行其他诊断性检查，包括增大的淋巴结的FNA检查、胸腔和腹腔X线检查、腹部超声检查和活组织检查。
淋巴瘤的细胞学检查通常需要避免穿刺下颌淋巴结，一般的Diff-quick染色下可见大量圆形细胞，细胞核质比很高（细胞核几乎充满了整个细胞），细胞质通常无空泡或颗粒，胞浆多为深蓝（少量细胞中细胞核附近可见浅染新月形区域）；核仁明显，多核仁；细胞大小和中性粒细胞相当，甚至更大，约为红细胞大小的2-2.5倍。
活组织检查能为病理学家提供更详细的信息，也能为外科提供参考，使预后更加准确，有利于和主人沟通，制定合适的治疗计划。切开活组织检查是最佳的检查方式，尤其是淋巴结较小时。很多情况下可用tru-cut活组织检查获取样本。
一旦通过FNA确诊为淋巴瘤之后需要进行淋巴结采样进行病理学检查，以区分是B细胞淋巴瘤还是T细胞淋巴瘤，两者的预后相差很大。
大细胞性淋巴瘤如果不进行治疗会迅速发展（数周至数月）至末期。但是通过化疗可以显著改善患病动物的寿命及生活质量，目前存在很多治疗规程，其效果、*性风险和费用各不相同（Chun等，9）。
对于无法承担化疗费用或不接受“真正”化疗的主人，可单独使用泼尼松龙（1.0-1.5mg/kgPOq24）可以缓解病情，副作用风险较小。但单独使用类固醇药物的预后一般较差（1-4个月），而在疾病恶化后更换至真正的化疗方案通常效果不佳，因为类固醇治疗可以导致肿瘤细胞产生耐药性。单独使用时最为有效的化疗药物是多柔比星（28-30mg/㎡严格静注，持续超过20min,每21-28天治疗4-5次）。治疗方案最终临床有效率相对较高（50%-70%），中位存活时间5-7个月。
大细胞性淋巴瘤最好的化疗规程应用了环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（CHOP规程）。通常多中心B细胞淋巴瘤的有效率为85%，中位存活时间为12个月（Piek等，），10%-15%的患病动物在24个月后依然存活。T细胞淋巴瘤的预后较差（中位存活时间为6-9个月）。下表是CHOP规程内容的详细表格。
大多数淋巴瘤的病例都会复发，而复发后我们又不知道何去何从。若病例之前的缓解维持了很长时间，那么可以使用之前的化疗方案再次进行化疗。若之前的缓解只维持了很短时间，或者再次诱导化疗不能达到完全缓解则建议采取补救治疗。
未接受多柔比星治疗的患犬可以使用该药物治疗，也可以联合使用L-天门冬酰胺酶。已使用过多柔比星的患犬可以更换为MOPP（苯丁酸氮芥，长春新碱，甲基苄肼和泼尼松方案），也可用洛莫司丁代替苯丁酸氮芥和长春新碱（Moore等，）.这些都是比较好的对肿瘤复发的治疗方案。
其他的补救治疗措施包括达卡巴嗪和多柔比星（VanVechten等）、达卡巴嗪和洛莫司丁（Flory等，8）、洛莫司丁和L-天门冬酰胺酶（Saba等，7）.但是不管采取何种治疗方案，肿瘤都会复发。
由于所有的化疗药物是非特异性减少细胞分裂，副作用可能发生在细胞分裂周期快的组织内，例如：头发，胃肠道，骨髓，生殖道以及愈合的伤口。
一般情况下，犬猫的化疗剂量是显著低于人的，因此副作用也不像人那么普遍。然而不同患者不同药物，副作用发生率是不同的。此外，犬和猫可能对某些化疗药物有不同的反应。
如果某些犬在MDR1基因编码的P糖蛋白有突变，他们会对大多数化疗药物非常敏感。该蛋白参与化疗药物清楚，即使在正常剂量内的MDR1基因突变可引起致命性的神经*性。通常任何犬都可能有此突变，但是有些品种更常收到影响：牧羊犬，喜乐蒂，长毛惠比特，古代牧羊犬，边境牧羊犬，德国牧羊犬等。因此这些品种的犬类如果要化疗需要在化疗前先排除这个问题。
骨髓抑制是化疗药物最常见也最严重的副作用。大多数化疗药物都可干扰正常的造血，因为在化疗部分造血前体细胞也会被破坏。化疗后最常见的血常规表现是中性粒细胞减少，主要是因为中性粒细胞是白细胞中寿命最短的约为48小时，因此需要不断有骨髓生成更新。中性粒细胞减少的最低点随不同药物而不同，但是一般发生在化疗后4-7天，1-3天之后会有缓和。个别药物的最低点可能会有所变化，卡铂在犬上位2-3周，猫7-42天；洛莫司汀犬7-21天，猫7-42天。临床上使用化疗药之后需要主人自己在家监测动物体温，一旦发烧需要及时就诊。
大多数情况下中性粒细胞减少为亚临床型。然而嗜中性粒细胞是身体防御对抗细菌感染的最重要细胞，严重的中性粒细胞（-1/微升）有可能导致干感染和可能危及生命的脓*症，例如肠道细菌进入血液。
轻度亚临床中性粒细胞减少（1/微升）:无需治疗
亚临床重度中性粒细胞减少（1/微升）：考虑预防性应用抗生素阿莫西林克拉维酸钾：20-25mg/kgBidPofor5days，同时在家监测肛温。
任何程度的中性粒细胞减少伴有败血症的临床症状（如嗜睡、食欲减退、体温过高或体温过低）等需要就医。静脉输液（如果没有心脏问题一般速率维持在维持量的2-3倍）以及静脉光谱抗生素。体温超过40.5度需要给予退烧药。患犬通常1-3天痊愈。通常24小时体温正常，临床表现良好，并中性粒细胞1/微升，患犬可出院，口服抗生素5天。
如果发生严重的中性粒细胞减少（/微升），下次该化疗药物的剂量需要减少10-15%。但是也不应该因为一种药物引起中性粒细胞减少我们就预防性的降低所有的化疗药物剂.其次还有胃肠道不良反应以及毛发变得粗糙易断等化疗副作用。
淋巴瘤的预后不良的指征包括化疗后症状未完全缓解、之前使用过皮质激素类药物、亚分期B、T细胞型免疫分型和某些临床类型（皮肤，CNS或肾脏淋巴瘤）。化疗后症状未完全缓解预示预后不良，化疗之前使用过皮质激素类药物会对化疗效果有影响，临床上B细胞淋巴瘤的预后要好于T细胞淋巴瘤。皮肤，CNS，肾脏，肝脏淋巴瘤的预后谨慎。
参考文献：
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3.PiekCJ,RuttemanGR,TeskeE..EvaluationoftheresultsofanL-asparaginase-basedcontinuouschemotherapyprotocolversusashortdoxorubicinbasedinductionchemotherapyprotocolindogswithmalignantlymphoma.VeterinaryQuarterly21:44-49.
4.MooreAS,LandonCA,WoodCA,etal..Lomustine(CCNU)forthetreatmentofresistantlymphomaindogs.JournalofVeterinaryInternalMedicine13:-.
5.VanVechtenM,HelfandSC,JeglumKA..Treatmentofrelapsedcaninelymphomawithdoxorubicinanddacarbazine.JournalofVeterinaryInternalMedicine4:-.
6.FloryAB,RassnickKM,Al-SarrafR,etal.8.CombinationofCCNUandDTICchemotherapyfortreatmentofresistantlymphomaindogs.JournalofVeterinaryInternalMedicine22:-.
7.SabaCF,ThammDH,VailDM.7.CombinationchemotherapywithL-asparaginase,lomustineandprednisoneforrelapsedorrefractorycaninelymphoma.JournalofVeterinaryInternalMedicine21:-.
8.CotterSM:Treatmentoflymphomaandleukemiawithcyclophosphamide,vincristine,andprednisone:IItreatmentofcats.JAmAnimHospAssoc.;19:-.
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