肿瘤免疫
如今癌症已成人类面对的最恐怖的疾病。尽管多年来，数以十亿计的投资用于癌症治疗，但癌症死亡数量在过去五十年并未有所减少。免疫系统对肿瘤生长的抑制作用也早就被人们意识到。普遍认为Virchow是一个用白细胞来形容肿瘤组织中的免疫细胞，他将白细胞命名为淋巴网状内皮细胞，这些细胞有时占整个肿瘤组织的50%以上。后来Mechnikoff将这些细胞命名为“大吞噬细胞（巨噬细胞）”，因为他发现这些细胞会吞噬死细胞或病原体。尽管如此，巨噬细胞在肿瘤组织中的作用往往被研究者们在鉴定肿瘤特异性免疫反应并生产肿瘤疫苗研究中忽视。PaulErhlich算20世纪早期提出肿瘤免疫的先驱科学家。他和其他研究者癌症不能在免疫完善的个体之间进行移植，说明肿瘤细胞具有一定的“外源性”，如同病原体。但后来大家马上就认识到，正常细胞或器官也不能随意在个体间进行移植，存在同源异体间的差异会引起免疫系统强烈的排斥反应。
尽管如此，有些疾病包括天花和脊髓灰质炎的疫苗取得的巨大的成功使众多科学家们一直受癌症具有外源性的概念的鼓舞。WillianB.Coley以及其他一些科学家在20世纪早期通过注射所谓的Coley’sToxin，即灭活的菌体来治疗癌症，同时也取得了一定的成绩。但具体的机制当时无人能知，而且这种治疗方式具有很高的风险，致使这种疗法几乎被废弃。对免疫系统在癌症中的作用的理解具有一个明显的阻碍，即癌症与患者共同死亡的结果。小鼠杂交技术和组织培养技术的发展是两种重大技术进步，因为这两种技术使肿瘤组织在个体间的移植和实验室的长期培养成为可能。小鼠模型上发现了肿瘤具有一定的抗原从而引起肿瘤特异T细胞反应，因此肿瘤疫苗具有一定的治疗疗效。此外，癌症相关病*的发现使癌症疫苗的发展更受重视，癌症相关病*理论上能成为T细胞或抗体的理想靶点。乐观主义者坚信肿瘤疫苗是下一个伟大的免疫学胜利。
尽管如此，接下来在肿瘤特异性抗原的鉴定中遇到的困难使科学家们反复再次回顾抗肿瘤免疫反应是如何被引起的。答案一直都非常明显。原来白细胞—巨噬细胞在肿瘤中具有主导作用。
癌症免疫的乐观主义被哪些发现所打压
打压特异肿瘤疫苗乐观主义的发现主要有四个说明免疫系统和癌症之间的关系并不是想象的那样。
首先，人类抗肿瘤免疫的发展具有很少甚至没有任何进化上的压力。动物主要通过交配来传承或进步，同时保留优良的品质。
因为绝大多数肿瘤都是在交配年纪之后发生的，肿瘤的缺失并算不上进化上的生存优势。其次，在年代，T细胞缺失的小鼠在癌症发生率上并没有显著增高。再者，有研究也发现免疫反应对肿瘤的生长反而具有一定的刺激作用。最后，尽管很多研究者们在小鼠模型上发现了肿瘤的免疫原性，但自发的小鼠肿瘤好像没有肿瘤特异性抗原。与此类似，因为人类肿瘤也几乎不表达能被免疫系统识别的肿瘤特异性抗原，所以NCI和其他研究者尝试诱导特异的杀伤淋巴细胞来治疗癌症患者仅仅在极少数的肿瘤类型中，比如黑色素瘤中取得一定的成功。
而另一方面，基因组相关技术为肿瘤疫苗的乐观主义增添了另一些生命力，即特定的肿瘤突变使个体化药物或激活免疫系统的个体化肿瘤治疗成为可能。但迄今能很好靶向的肿瘤特异的差异性太少，而且相关技术的支出对大众而言太高，也严重阻碍了发展。
诸多的研究已经表明人肿瘤特异性抗原极其匮乏，在肿瘤发生过程中，免疫系统为什么没有产生足够的免疫反应来抑制呢，这还属于未知。如今研究已经表明，上述两个结论都是正确的。在此，我们主要综述一些新发现，即肿瘤生长促进型巨噬细胞在癌症中具有主导作用，但也可以被扭转成肿瘤生长抑制型巨噬细胞，从而成功免疫治疗肿瘤。
巨噬细胞主导癌症和损伤修复并促进生长
研究发现，巨噬细胞在修复损伤和肿瘤发展过程中的功能极其相似。在这两种过程中，巨噬细胞都占有一定的比例并产生大量的促生长因子ornithine，ornithine是细胞增殖过程中必需多胺分子的前体物质。尽管在年代研究发现T细胞能在体内激活巨噬细胞从而抵抗多种菌群，但在损伤修复和肿瘤生长过程中，巨噬细胞却没有行使其杀伤活性。在当时，巨噬细胞杀伤病原体的具体机制还属未知。在年代后期，JohnHibbs和同事发现巨噬细胞通过产生一氧化氮来杀伤病原体和肿瘤细胞。令人惊奇的是，巨噬细胞通过诱导NO的合成或精氨酸酶的表达来进行精氨酸酶糖化反应，从而分别产生生长抑制性的NO和生长促进性的ornithine。与生长期肿瘤组织中的巨噬细胞相反，被排斥肿瘤组织中产生数量巨大的NO。这么科学发现精髓为巨噬细胞如何具有独特的能力进行修复和杀伤的提供了合理的生物化学上的解释，主要取决于环境。行使生长抑制或者杀伤功能的巨噬细胞被称为M1型巨噬细胞，促进生长和修复功能的巨噬细胞称为M2型。在生长期的肿瘤组织中，巨噬细胞主要促进肿瘤的生长，该结论已经在多种恶性肿瘤中得到验证。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）除了能产生ornithine之外，还能产生VEGF,EGF和TGFbeta等生长因子（图1A）。
图1.A，肿瘤生长往往伴随着M2型巨噬细胞的累积，M2型巨噬细胞主要通常产生各种生长促进分子并与间质细胞相互作用促进肿瘤生长和转移。B，巨噬细胞从M2型向M1型转变能直接介导肿瘤排斥。C，如果有肿瘤特异性抗原的情况下，M2型向M1型的转变可以非特异性直接和特异性间接介导肿瘤排斥。
利用巨噬细胞/先天免疫反应对抗癌症
如上所述，肿瘤组织中主要是M2型巨噬细胞，但如果M1型巨噬细胞的功能得到增强的话，肿瘤生长就会明显被抑制。因为大不多肿瘤之间不具有很多相同的抗原，因此肿瘤生长促进和移植主要是通过先天免疫机制。巨噬细胞在肿瘤微环境中具有促进肿瘤生长的作用，主要是因为肿瘤微环境中具有多种，比如PGE2、TGFbeta等分子抑制M1型巨噬细胞的功能。M1型巨噬细胞的功能除了通过这种机制被抑制之外，在损伤组织部位，toll样或肿瘤特异性抗原的缺失也不利于M1型巨噬细胞的激活。肿瘤微环境或激活刺激的缺失不但对M1型巨噬细胞的激活具有明显的限制作用，对其它先天免疫细胞的激活也有限制作用，比如可以直接杀伤肿瘤细胞的NK细胞，此外还能通过IFNgamma的分泌增强M1型巨噬细胞的功能。
肿瘤组织微环境看似对肿瘤免疫治疗不利，但最近研究发现将M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞转变能直接介导肿瘤杀伤作用。巨噬细胞活性与癌症发生率之间相关性更是在小鼠模型上得到很好的证实，即M1型巨噬细胞占主导地位的小鼠比M2型巨噬细胞占主导地位的小鼠患癌的概率要低很多。更低级非脊椎动物缺失T细胞或B细胞，其患癌概率也相对较低，这一点与巨噬细胞在抑制肿瘤发生或生长中的作用相符。图1B展示了M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞转变介导肿瘤杀伤的机制。在下面也会详细阐述，另外研究还发现，重塑肿瘤组织巨噬细胞对T细胞或B细胞介导的肿瘤免疫反应也具有重要的作用，不管有没有肿瘤特异性抗原。
巨噬细胞/先天免疫间接影响其它免疫细胞反应
巨噬细胞除了上述对肿瘤生长具有直接的促进作用之外，研究还发现巨噬细胞对肿瘤免疫或其它疾病免疫反应的作用超乎预料。尤其在年，科学家发现巨噬细胞在T细胞获得抗原过程中必不可少。Toll受体和其它受体也在巨噬细胞表面被鉴定出，因此巨噬细胞能直接特异性识别病原体，这一点T细胞无法做到，T细胞必须通过抗原提呈加工后才能识别。接着科学家们发现，在缺失T细胞的小鼠同样能形成M1/NO杀伤性和M2/ornithine修复性巨噬细胞，这对先天免疫和过继免疫之间的相互独立性的确定至关重要。如上所述，M1型主导巨噬细胞的小鼠患癌概率低，而M2型主导巨噬细胞的小鼠患癌概率高。除了具有重要的抗肿瘤反应外，M1型巨噬细胞还能刺激初始T细胞，并介导Th1细胞*性反应，而M2型巨噬细胞主要刺激介导抗体产生相关的Th2型反应。这是区分M1型和M2型巨噬细胞的原因。大家倾向于将髓源性的介导T细胞反应的细胞名为树突细胞。但树突细胞和巨噬细胞都能介导T细胞和B细胞反应，因此在本文中我们用巨噬细胞这一名词避免更多的争议。
除了对抗原提呈细胞定义更新之外，更重要的是，巨噬细胞不仅能介导T细胞或B细胞反应，而且能在特异性抗原存在和不存在的情况下都能行使这一功能，这对肿瘤免疫或者免疫学来说都是重要的新发现。尤其是M2型巨噬细胞，能通过先天免疫反应因子比如TGFbeta和IL-10诱导T细胞分化形成Treg细胞和其它T细胞反应，从而丧失抗肿瘤活性。相反，M1型巨噬细胞激活Th1细胞反应，从而通过分泌IFNgamma反馈增强M1型巨噬细胞的活性。Th1细胞活性能抑制肿瘤生长，因为巨噬细胞来源的NO一旦产生对肿瘤细胞产生非特异性杀伤活性。另外，在肿瘤特异性抗原存在的情况下，巨噬细胞介导的过继免疫会诱导肿瘤特异性T细胞反应。这种巨噬细胞过继转变或M1型转变治疗具有另外一个优势就是诱导的*性T细胞反应呢个直接识别并杀伤肿瘤细胞，从而避免巨噬细胞的直接误伤，而且还能形成保护作用的记忆T细胞或记忆B细胞。
因此，理解巨噬细胞在癌症发生过程的重要作用，不管是直接还是通过影响T细胞和B细胞功能来实现，以及巨噬细胞对其它特异性抗肿瘤免疫反应的激活作用（在有恰当的抗原存在的情况下），为肿瘤免疫治疗提供了全新的视野。
巨噬细胞介导的癌症治疗具有光明的前景
上述的内容充分说明，重塑巨噬细胞反应是一项重大突破，有利于癌症的攻克。但依然存在一些困难。比如，早期通过Coley’sToxin注射激活巨噬细胞/先天免疫来治疗肿瘤的方法都伴随着严重的副作用，这些副作用也出现在近期的免疫治疗中。尽管如此，随着对这些副作用产生的机制的理解和通过特异性增强M1型巨噬细胞的免疫反应药物的使用可能最大程度减少这些副作用的发生。但需要注意的是，尽管增强M1型巨噬细胞免疫功能在癌症治疗中具有明显的作用，但也有研究表明，太强的M1/Th1细胞*性反应会引起动脉粥样硬化和其它慢性疾病。因此，在治疗癌症或者其它疾病时，巨噬细胞的双面功能需要很好的平衡，以便达到最好的治疗效果。
免疫学迄今最大的胜利就是传染疾病的治疗。如今新的篇章开启。巨噬细胞介导的免疫治疗有望通过更天然、有效、安全的方式治愈癌症和其它疾病。
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原文检索信息
标题：ABreakthrough:Macrophage-DirectedCancerImmunotherapy
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