复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤
回顾，展望
作者｜*（医院）
弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）是最常见的一种淋巴瘤，在淋巴瘤的构成比中占30%～40%。经规范化治疗，多数患者可以获得很好的疗效，并且能够长期生存。但仍有约三分之一左右的DLBCL患者会复发进展，抑或是在一线治疗时效果不佳，这部分患者的治疗是临床实践中非常棘手的问题。随着新的技术和方法的研发，为患者的治疗提供了很多机遇。
1复发难治DLBCL的定义
复发难治DLBCL是指患者经过标准或常规一线方案2周期后病情进展、或者4周期后未能达到完全缓解（CR）、或者经过治疗后达到CR但是治疗结束后1年内出现复发。
2
DLBCL治疗的影响因素
尽管各个临床实践指南对复发难治DLBCL的治疗都推荐了相应的治疗建议，但在治疗过程中受到诸多因素的制约，如患者年龄、体力状况评分、既往治疗方案、合并症、治疗意愿、经济状况等等，所以在规范化治疗的框架下，根据患者的实际情况选择个体化的治疗方案尤为重要。
3
自体造血干细胞移植（ASCT）的局限性
DLBCL属于侵袭性淋巴瘤，通常对复发难治DLBCL的治疗，应该采用剂量强度较大的治疗方案进行挽救治疗，并序贯进行ASCT，以期获得更好的生存获益。尽管如此，依然会有一部分患者在ASCT后出现复发。
HunterBD等纳入85例接受ASCT的复发难治DLBCL，中位随访6.4年，结果35例患者在移植后复发，其中27例患者在移植后1年内复发，8例在移植后1年后复发，两组的中位无进展生存（PFS）期为0.4年对2.9年，中位总生存（OS）期为0.6年对5.9年。
4
免疫靶向治疗时代的新选择
随着医学科技的发展，越来越多的治疗药物和方法进入临床医生的视野，开展了各种各样的临床试验，也给临床治疗提供了更多的机会。
奥法木单抗：并未显示出更佳的疗效
ORCHARRD研究对比了奥法木单抗（ofatumumab，O）与利妥昔单抗（rituximab，R）联合顺铂、阿糖胞苷、地塞米松（DHAP方案）治疗复发难治DLBC的效果，该研究纳入例DLBCL患者，随机给予O-DHAP和R-DHAP治疗，结果两组的总有效率（ORR）为38%对42%，其中CR率为15%对22%，2年PFS率为24%对26%，2年OS率为41%对38%。
虽然该研究提示奥法木单抗和利妥昔单抗在复发难治DLBCL的治疗效果方面并无差异，但是这在目前的免疫靶向治疗时代无疑为临床实践提供了一种新的选择。
来那度胺的疗效：与使用剂量、病理分型相关
MondelloP等回顾性分析例接受来那度胺治疗的复发难治DLBCL患者，中位随访4.5年，结果发现25mg组的疗效明显优于15mg组，CR率为21%对0，部分缓解（PR）率为23%对8%，中位缓解时间为10个月对4个月，PFS期为24个月对34个月；非生发中心型（non-germinalcenterB-cell，non-GCB）和生发中心型（germinalcenterB-cell，GCB）的CR率为32%对0，PR率为33%对3%，中位缓解时间为15个月对5个月，中位PFS期为37个月对30个月，但是两组的OS期均为38～42个月。
由此可见，来那度胺适用于non-GCB复发难治DLBCL，剂量选择25mg可获得更佳的疗效。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的预测因素：MEF2B突变、循环血肿瘤DNA
AssoulineSE等采用帕比司他（panobinostat）联合或不联合利妥昔单抗治疗40例复发难治DLBCL，结果ORR为28%，中位缓解时间为14.5个月，其中MEF2B突变是疗效的预测因素，而治疗15天时循环血肿瘤DNA的升高则预示着疗效不佳。该研究发现在治疗中加入利妥昔单抗并未提高缓解率，提示在免疫靶向时代多药联合并未得到更佳的疗效，如何在越来越多的靶向治疗药物中组合出更优的联合方案依然是临床医师面临的一个难题，也需要科研工作者从机制机理层面进行深层次的阐明。
CAR-T细胞治疗：绽放异彩
年美国血液学年会上，CAR-T细胞治疗复发难治DLBCL的相关报道格外引人注目。AbramsonKM等报道13例DLBCL和1例MCL患者接受CAR-T细胞治疗，中位年龄为61岁，既往治疗中位数为5，其中10例患者为造血干细胞移植后复发（7例ASCT、3例异基因造血干细胞移植移植），预处理方案采用环磷酰胺联合氟达拉滨，CAR-T细胞输注起始数量为5×，结果DLBCL患者的总有效率为82%（CR率为73%，部分缓解率为9%）。
NeelapuSS等进行的多中心研究纳入例复发难治DLBCL，给予KTE-C19治疗，预处理方案采用环磷酰胺联合氟达拉滨，CAR-T细胞输注数量为2×/kg，结果ORR为76%，其中CR率为47%，PR率为29%，3个月PFS率为56%，最常见的3级以上不良事件包括粒细胞减少（67%）、贫血（39%）、血小板减少（29%）、粒细胞减少性发热（27%）、脑病（24%）。
这是CAR-T细胞治疗在白血病领域获得良好的治疗效果之外开辟的第二个胜利战场，因此得到广泛的