目前在中国肿瘤临床学会（ChineseSocietyofClinicalOnocology，CSCO）指南中推荐对于可切除的早期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)进行术后辅助化疗和辅助EGFR-TKI靶向治疗，然而这两种治疗方式患者获益有限，已面临瓶颈。医院陆舜教授牵头的IL-1β抑制剂Canakinumab的CanopyA研究，开启了新型肿瘤炎性抑制剂在NSCLC术后辅助治疗的新尝试。该研究正医院在内的多家中心入组患者，研究现况如何？我们邀请陆舜教授来为大家介绍一下这个新疗法。
陆舜
主任医师、博士研究生导师、教授
上海医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任国际肺癌研究会官方杂志JournalofThoracicOncology副主编TheOncologist杂志编委国务院特殊津贴获得者国家重点项目首席专家中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员希斯科基金会副理事长中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员中国抗癌协会姑息治疗委员会委员上海市医学会肿瘤学会主任委员上海市医师协会肿瘤科分会副会长，肿瘤内科规培组长上海市医学会理事上海市抗癌协会理事上海市领*人才上海市优秀学术带头人
NSCLC辅助治疗的前世今生
早期NSCLC指可完全切除的I期和II期以及部分经选择后可切除的ⅢA期NSCLC[1]。目前手术仍是早期NSCLC的标准治疗方法，但术后复发率高，患者术后5年生存率仍低于50%[2]。术后辅助化疗/放疗可以消除术后残留的微小转移灶，从而降低复发率，已有研究显示其可将患者5年生存率提高5%～10%[3]。根据年CSCO指南显示，含铂双药化疗目前是完全切除的Ⅱ期和ⅢA期NSCLC术后治疗方案中的Ⅰ类推荐[4]。对于术后放疗而言，仅针对ⅢA或ⅢB期术后病理为N2的患者（2B类证据）。过去十余年是靶向治疗的时代，对于靶向治疗应用于NSCLC术后辅助治疗的尝试，我国进行过三项临床研究(ADJUVANT、EVAN和ECOG)。在年CSCO肺癌诊疗指南中亦推荐EGFR突变阳性的ⅢA期NSCLC的患者术后可考虑使用EGFR-TKI作为术后辅助治疗。
表1：CSCO肺癌指南推荐-早期肺癌辅助治疗策略
免疫治疗在NSCLC辅助治疗：方才起步
患者在术后需要选择低*的药物进行辅助治疗，免疫治疗即是可待选择的药物。然而，根据表2可知，目前还未有获批用于NSCLC辅助治疗的适应证，不过，已有学者展开尝试，在今年的ASCO大会上公布了帕博利珠单抗用于根治性治疗后的ⅢA-N2NSCLC辅助治疗的研究，该研究中位随访时间为10.6个月(范围3.1～17.2)，患者接受了中位11个周期（范围1～22）的帕博利珠单抗辅助治疗。中位DFS尚未达到。该研究显示辅助帕博利珠单抗用于ⅢA-N2期NSCLC患者的可行性。
如今正在进行的四项使用免疫检查点抑制剂作为术后NSCLC患者辅助治疗的大型随机对照Ⅲ期临床研究见表2。所有试验对象均为完全切除的ⅠB、Ⅱ或ⅢA期患者，患者在术后先进行辅助化疗,再进行最多1年的辅助免疫检查点抑制剂治疗。
1.PEARLS(NCT)研究：任意PD-L1表达状态，该研究是随机对照的Ⅲ期临床研究，比较单克隆抗体Pembrolizumab(MK-)和比安慰剂在早期NSCLC术后辅助治疗中的疗效；
2.ANVIL(NCT)研究：任意PD-L1表达状态，纳武利尤单抗在非小细胞肺癌手术切除和辅助化疗后疗效和安全性的随机Ⅲ期研究；
3.BR3I(NCT)研究：NCT是一项预期性、双盲、安慰剂对照、随机的3期临床试验，招募肿瘤被完全切除的非小细胞肺癌患者。该研究的主要目的是比较；durvalumab与化疗相比，在手术后的疾病控制效果。它的主要临床终点是无疾病生存期；
4.IMpower-(NCT)研究：IMpower是一项国际性、多中心、公开标签、随机分组的3期临床试验，将在IB-IIIA期的非小细胞肺癌患者中，比较atezolizumab的疾病控制效果。该试验主要评估无疾病生存期（DFS），次要终点是总体生存期。
所有辅助治疗临床试验都将评估患者无病生存期为主要研究终点。术后辅助治疗的临床试验需要较长时间才能获得试验结果。以上临床试验的结果预计要年以后才能逐步获得，但愿这些研究能为我们带来好消息。
表2:正在进行的可切除Ⅰ～Ⅲa期NSCLC辅助免疫治疗的Ⅲ期临床试验
免疫治疗在NSCLC辅助治疗中的应用：征服挑战，未来可期
随着各种免疫检测点抑制剂研究深入,免疫治疗已经成为晚期NSCLC的标准治疗手段。越来越多的NSCLC患者正受益于免疫检查点抑制剂治疗。将免疫检查点抑制剂用于早期可手术NSCLC的治疗中具有重要意义。然而亦不可忽视免疫治疗的机制，肿瘤细胞、抗原呈递细胞及细胞*性T淋巴细胞是免疫治疗的基础，对于术后的患者，其肿瘤负荷低于术前，淋巴结清扫后淋巴结功能亦会受到影响，这可能使得免疫治疗的术后辅助治疗疗效大打折扣。
众所周知，对免疫检查点进行抑制只是免疫治疗的一个方向。肿瘤的发生、发展和侵袭中，炎症均起着举足轻重的作用。炎症细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)是肿瘤炎症反应的主要驱动因子，其在肿瘤中分泌，可促进免疫抑制性细胞的浸润导致促进肿瘤形成的微环境[5-7]。IL-1β在包括肺癌在内的多种肿瘤中均有升高（图1）[7]。
图1：IL-1在肿瘤微环境中的信号转导
Canakinumab是一种全人源化IgGκ单克隆抗体，同时是一种选择性IL-1β抑制剂，对IL-1β具有高亲和力和特异性，可靶向肿瘤炎症反应并减少免疫抑制。在Canakinumab的Ⅲ期抗炎性血栓终点结局研究(CANTOS)[8]中，Canakinumab可显著降低高敏C-反应蛋白(hs-CRP≥2mg/L)水平，稳定性心肌梗死后患者的肺癌发生率和肺癌死亡率下降（图2）。
图2:CANTOS研究结果
临床前研究也证明了抗IL-1β抑制剂在癌症模型中的抗肿瘤活性。临床前和临床研究的证据为研究Canakinumab在肺癌中的治疗作用提供了依据。术后辅助治疗是一个长期的治疗过程，药物的安全性极为重要，而在CANTOS研究中，Canakinumab组和安慰剂组的不良事件以及因严重不良事件而导致停药的总体发生率类似，两组中中性粒细胞减少症和血小板减少症较为常见，分别为0.10例vs.0.06例（每人/年）、0.6例vs.0.43例（每人/年）。并且自年Canakinumab上市以来，可靠的安全性得到了多次印证。近日，CANOPY-1研究安全性部分的结果公布。研究证实，Canakinumab联合帕博利珠单抗联合含铂双药化疗的总体安全性可控。研究者认为所有的严重不良事件均与Canakinumab不相关，也没有患者因为Canakinumab而中断治疗。综上所述，在术后辅助使用肿瘤炎性抑制剂Canakinumab无论在疗效上还是安全性上都可能给患者带来获益。
CANOPY-A研究：NSCLC辅助治疗新方向
Canakinumab在NSCLC患者中的结局研究(CANakinumabOut