哮喘对于人来说是一种很痛苦的经历，那么猫咪也会有哮喘么？答案是肯定的。当你看到自己的猫咪伸长脖子不断咳嗽的样子一定非常心疼，那么你会选择用什么方法让宠物减轻痛苦呢？
很多人医院让猫吸氧、药疗，而干细胞治疗——一项极具创新性的科学研究领域，在兽医临床上正表现出巨大的应用潜力。基于间充质干细胞（MSCs）的免疫调节特性，这种疗法有望治愈猫的各种炎症性疾病。
带着对这种技术的好奇心，让我们一起来探索干细胞技术对治疗猫哮喘、慢性龈口炎、肾脏疾病、慢性肠病等疾病的效果吧。
一种新的治疗策略出现——间充质干细胞
猫间充质干细胞(MSCs)在年被首次从骨髓中分离、定性，随后迅速从脂肪、胎液和羊膜中得以分离扩增。目前临床最常使用的是脂肪来源的MSCs(aMSCs)，因为其易于获得，且具有较高的增殖能力。猫间充质干细胞符合十多年前发表的关于多能干细胞的定义标准，而且正在进行的研究证实，它们也具有与人间充质干细胞类似的免疫调节能力。
在猫中，已公布的数据仅集中于使用培养扩增的间充质干细胞。尽管脂肪的间质血管组分(SVF)具有分离到回输时间短的优点，但该产品是异质性的，相对于经培养扩增得到的aMSCs，SVF仅包含少量干细胞。因此，本文就猫培养扩增的间充质干细胞的生物学、免疫学和临床应用作一综述。
猫MSCs生物学和免疫学特性
与所有的MSCs一样，猫科MSCs在培养过程中具有成纤维细胞形态(图1)，可表达CD44、CD以及CD90，同时MSCs不表达白细胞抗原(CD18,CD4)或主要组织相容性复合体(MHC)II。MSCs被认为可以通过多种机制来帮助组织再生和修复，包括通过细胞与细胞的接触、介质分泌、细胞外小泡(外泌体)的产生，甚至可以形成能够转移营养因子(包括mRNA和miRNAs)和线粒体来修复受损细胞的膜纳米管来修复损伤细胞。它们分泌生物活性因子，增强血管生成，减少炎症，调节免疫系统。
图1.培养的猫间充质干细胞(MSCs)具有塑料粘附性，表现为典型的成纤维细胞样外观。
在器官损伤中，MSCs被认为可以抑制纤维化并募集内生干细胞，促进其生存、增殖和分化。到目前为止所描述的所有物种的MSCs都可变地与先天性和适应性免疫系统的细胞相互作用，包括T、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞、单核/巨噬细胞以及树突状细胞。猫间充质干细胞在很大程度上模仿了人类、马和犬间充质干细胞的免疫调节表型，但仍有一些显著的差异。大量的研究表明猫间充质干细胞能抑制活化的T淋巴细胞增殖，还能减少嗜中性粒细胞产生活性氧。
为了解猫间充质干细胞对炎症刺激的反应，有研究将它与异体外周血单个核细胞（PBMC）共孵育，或用凝集素（刀豆球蛋白A）、干扰素γ（IFNγ）和/或肿瘤坏死因子α（TNFα）刺激。响应于这些刺激，间充质干细胞上调了免疫调节介质的基因表达，包括吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）1，程序性死亡配体-1，白细胞介素（IL）-6，环氧合酶2和肝细胞生长因子。它们还分泌了IDO、前列腺素E2（PGE2）、IL-6、血管内皮生长因子、IL-8和转化生长因子β。对淋巴细胞增殖的抑制依赖于可溶性介质和aMSCs与淋巴细胞之间的直接接触；然而，尚未确定真正的配体和介质。在其他物种中，IDO和PGE2与淋巴细胞周期阻滞和/或淋巴细胞凋亡的启动有关。
猫间充质干细胞能显著抑制体外促炎性细胞因子TNFα，但与IFN-γ的相互作用更为复杂。在高浓度IFN-γ存在下，猫aMSCs能够抑制淋巴细胞增殖并分泌免疫调节介质。对三个猫脂肪间充质干细胞细胞系转录组进行分析，高水平表达基因的功能分析揭示了与下列相关的进程：1）调控细胞凋亡；2）细胞粘附；3）对氧化应激的应答；以及4）调节细胞分化。这些数据表明猫间充质干细胞在功能、特别是免疫调节能力方面，与其他物种间充质干细胞高度相似。
MSCs在猫病中的临床应用
考虑到MSCs令人满意的免疫调节特性，该疗法有可能用于治疗各种炎性疾病。在猫中，MSCs已被作为多种炎症、退行性和免疫介导的疾病的治疗方法进行评估，包括猫慢性龈口炎(FCGS)、急性和慢性肾病(CKD)、肠病和哮喘。临床研究综述见表1。MSCs也可用于治疗猫骨关节炎和心肌病等疾病。此外，这些自然发生的疾病中有许多具有为人类的类似疾病转化的潜力，包括口腔炎性疾病、慢性胰腺炎、特发性膀胱炎、CKD、炎症性肠病、骨关节炎、心肌病和哮喘等。
表1
猫慢性龈口炎
在加州大学戴维斯分校进行的临床试验中，已经有35只患有自然发生的、难治性FCGS的猫接受了干细胞治疗，且对aMSC治疗的反应是显著的(图2)，没有与aMSC输注相关的重大不良事件发生。在两项发表的相关研究中，经aMSC治疗后显著改善或完全治愈的反应率为64%(9/14猫)，总体反应率接近72%(未发表的数据)。没有猫在治疗后退化或复发，所以治疗是有效的(一些猫自aMSC输注后已超过四年)。临床治疗与T细胞和B细胞炎症的组织病理学改变有关。
图2.慢性龈口炎(FCGS)患猫在异体脂肪源MSCs(aMSCs)输注前(a)和输注后(b)。这只去势成年雄性短毛猫有2年FCGS病史，期间采用间歇性环孢菌素给药治疗。在aMSC治疗前1.5年进行过全口拔牙。该猫在接受了两剂异体aMSCs治疗后，6个月内表现出显著的临床改善。在1.5年后仍继续处于缓和状态。CourtesyofDrBoazArzi
在两项使用猫哮喘实验模型进行的安慰剂对照试验研究中，aMSC疗法被证明对气道重塑有积极作用。
猫急/慢性哮喘
急性哮喘
与安慰剂相比，接受aMSCs输注的猫在第天出现气道嗜酸性粒细胞减少和气道高反应性减弱。经CT成像评估，以肺衰减和支气管壁增厚评分为代表的气道重构在9个月时显著降低(图3)。
图3.实验性哮喘猫的薄层CT图像，白色三角和箭头显示肺衰减增加的区域，黑色箭头表示支气管壁增厚的区域:(a)经MSC治疗的猫吸气时;(b)经MSC治疗的猫呼气时;(c)未经MSC治疗的猫吸气时;(d)未经MSC治疗的猫呼气时。经间充质干细胞治疗的猫在5次静脉输注异体脂肪源间充质干细胞后9个月时表现出以肺衰减和支气管壁增厚评分为代表的气道重构显著降低。
慢性哮喘
在这一慢性模型中，接受aMSCs的猫与安慰剂对照组相比，没有发生呼吸道嗜酸性粒细胞减少，以及气道高度反应性的下降。然而，经CT影像学评估，肺衰减和支气管壁增厚评分在8个月时显著降低，再次显示出对气道重构的积极影响。
猫慢性肠病
在第二次aMSC注射后两周，aMSC治疗组没有改善，但是在1-2个月的随访中，5/7只接受AMSC治疗的猫的主人观察到了改善的临床症状。而在1-2个月的随访中，接受生理盐水安慰剂的猫没有任何改善。结论AMSC治疗在猫慢性肠病缓解中具有良好的耐受性和潜在的有效性，当然仍需要进一步的研究。
猫肾脏疾病
表1中关于猫慢性肾衰的临床数据表明了MSC治疗肾脏疾病的潜力，在这方面，博雅秀岩也积累了一定的临床研究数据。一只德文卷毛猫，就诊前患肾衰已有一年多，食欲不振，有轻微神经症状（走路不稳），精神萎靡。
年7月18日就诊当日进行临床检测，血气指标肌酐，尿素氮44.6，远远超过正常指标。年7月19日医师采用博雅秀岩的干细胞技术方案对患猫进行临床应用，3天后该猫精神转佳，食欲提振，肾衰指标明显下降。22天后，患猫精神佳，有食欲，肌酐指标、尿素指标均降至治疗前的一半，逐渐趋于正常范围，目前该案例持续跟进中。
当前和未来
虽然MSC治疗对猫科动物疾病有很大的适用性，但在其使用的治疗策略等方面仍有许多值得探究，如剂量、治疗途径、治疗时机以及与其他药物的联合应用等。目前正在对上述许多方面进行调查研究，还有很多需要去探索。
文献来源：JessicaMQuimby,DoriLBorjesson.Mesenchymalstemcelltherapyincats:Currentknowledgeandfuturepotential.JournalofFelineMedicineandSurgery()20,–