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近些年来，单克隆抗体治疗慢慢成为主流的肿瘤治疗方式之一。与此同时，嵌合抗原受体改造的T细胞疗法（CAR-T）也在白血病,淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者中显示出令人振奋的临床效果，现已有6款CAR-T产品被美国食品药物监管局（FDA）批准上市用于一系列血液疾病的治疗。但是，不管是目前用于治疗的抗体还是CAR-T都仅能够识别细胞表面抗原，对于细胞内的抗原却无能为力，这样就大大限制了免疫治疗的发展。而人体内存在着大量的细胞内抗原，如何靶向这些肿瘤特异性抗原，将成为开发肿瘤免疫治疗的关键之一。
年3月25日，自来南加州大学的王荣福教授团队和德州大学的安志强教授团队合作在JournalforImmunoTherapyofCancer上发表题为DevelopmentofaTCR-LikeAntibodyandChimericAntigenReceptorAgainstNY-ESO-1/HLA-A2forCancerImmunotherapy的论文，筛选得到了针对HLA-A2/NY-ESO-1(主要组织相容性复合物所递呈的胞内抗原）的抗体，并验证了其安全性和有效性，为以后的临床应用提供了新的思路。
纽约食管鳞状细胞-1（NY-ESO-1）是一个癌症特异性抗原，在一系列的癌细胞中高表达，比如黑色素瘤，肉瘤和多发性骨髓瘤，但是在正常细胞中（除睾丸外）不表达。这样的特点就使得其能够成为理想的免疫治疗靶标。
T细胞受体（TCR）是在T细胞表面的特异性受体，能够识别主要组织相容性复合物所递呈的抗原（pMHC）。但是，自然存在的TCR由于在发展过程中经历筛选，剩下的TCR的亲和力不高，通常在微摩尔级别。而抗体的亲和力通常在纳摩尔级别，比TCR高约倍。为了让抗体模拟拥有TCR的特性，研究人员通过噬菌体展示技术，对包含大约个不同种人源单链可变片段（scFv）的文库进行筛选。首先利用阴性抗原进行负筛选，去掉那些非特异性的抗体序列，然后再针对目标抗原进行筛选，从而得到抗原特异性的抗体。经过表达纯化，抗体的亲和力和特异性又通过一系列的体外实验得到验证。
接下来，研究人员根据得到的抗体序列，构建了第二代CAR-T，该CAR-T细胞能特异性地识别和杀伤表达HLA-A2/NY-ESO-1复合物的细胞。在三阴乳腺癌和原代黑色素瘤小鼠模型中，CAR-T细胞能够抑制肿瘤生长，并延长小鼠存活时间。为了验证其安全性，研究人员又采用了人HLA-A2转基因小鼠，但是并没有在小鼠体内发现任何明显可见的组织损伤和毒副作用。
综上，研究团队通过多种手段，包括一系列的生化，细胞实验以及动物实验，证明针对HLA-A2/NY-ESO-1的抗体的安全性和有效性，为以后的临床工作提供了理论依据，对开发新的癌症免疫治疗策略具有重要意义。
鉴于TCR样抗体的高亲和力和特异性，在未来不仅可提供多种肿瘤免疫治疗的策略，而且还可为患者临床入组提供依据，辅助手术治疗的实施。
南加州大学王荣福教授和德州大学安志强教授为共同通讯作者，柳鑫博士为该论文的第一作者。
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