年8月16日，北京大学白凡及中山大学王智共同通讯在JournalofClinicalInvestigation（IF=19）在线发表题为“TDO2+myofibroblastsmediateimmunesuppressioninmalignanttransformationofsquamouscellcarcinoma”的研究论文，该研究表明TDO2+肌成纤维细胞可以介导鳞状细胞癌恶性转化中的免疫抑制。该研究对13个口腔鳞状细胞癌组织、3个癌前口腔白斑和8个相邻的正常样本中的个细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)。发现在口腔癌变过程中，各种髓系细胞或中性粒细胞上表达的免疫抑制配体对肿瘤浸润性CD4+和CD8+T细胞的功能具有抑制作用。
口腔鳞状细胞癌(OSCC)是发生在口腔上皮的恶性肿瘤，是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的主要类型。每年在全球新诊断的癌症病例中占1.8%。OSCC的主要致病原因是吸烟、饮酒和嚼槟榔。尽管OSCC的治疗已经从手术切除发展到包括手术、放疗和化疗等多学科治疗，但5年的总生存期(OS)仍保持在50%左右。口腔癌变是一个始于口腔癌前病变的多阶段过程，其中口腔白斑(Oralleukoplakia,OLK)是最常见的类型。最近的队列研究显示，OLK的恶性转化率约为11.7-23.1%。需要在OSCC早期进行干预，以防止其进展，使OSCC患者获得更好的预后效果。
在过去的十年中，免疫检查点封锁(ICB)针对T细胞上的抑制性受体，包括程序性细胞死亡1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)，在黑素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌的治疗中取得了巨大的成功。在部分HNSCC患者中发现了主要(90%)或完全缓解；然而，然而，只有不到20%的HNSCC和OSCC患者对ICB有临床反应，这表明大多数患者不能从当前的免疫治疗中受益，但新的免疫-肿瘤学方法可能为患者提供显著的好处。肿瘤微环境(TME)是一个由肿瘤细胞、T细胞、B细胞、髓系细胞和基质细胞组成的复杂生态系统。为了提高口腔癌变患者免疫治疗的疗效，需要对口腔癌变多阶段恶性转化过程中的细胞类型分布及TME的动态变化进行表征。
表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的肌成纤维细胞是TME中主要的基质细胞。肌成纤维细胞来源于多种类型的细胞，包括正常成纤维细胞、脂肪来源的干细胞(ADSCs)和周细胞。肌成纤维细胞的功能已被广泛描述，其已被证明参与肿瘤增殖和侵袭、血管生成和转移。然而，肌成纤维细胞在免疫调节中的作用很大程度上是未知的。最近的研究报道了胰腺腺癌TME中的肌成纤维细胞通过转化生长因子β(TGF-β)信号介导免疫抑制，乳腺癌TME中的肌成纤维细胞通过吸引和保留调节性T细胞(Tregs)促进免疫抑制微环境。然而，肌成纤维细胞介导免疫抑制的其他机制尚未报道。
MF-C1-TDO2肌成纤维细胞吸引T细胞并保护肿瘤细胞免受T细胞攻击（图源自JournalofClinicalInvestigation）
在本研究中，利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)，系统地描述了从24例新鲜手术解剖样本(包括OSCC、OLK和相邻正常个组织)中分离的免疫细胞和基质细胞的异质性、分化状态和相互作用。通过比较口腔鳞癌组织、OLK组织和正常组织中CD4+和CD8+T细胞的相对比例，该研究发现在口腔癌变过程中，CD4+和CD8+T细胞从初始状态向衰竭状态转变，经历了显著的细胞命运转变。
此外，对例口腔癌变过程中骨髓细胞、中性粒细胞和基质细胞的动态变化进行了分析。值得注意的是，该研究发现了表达色氨酸2,3-双加氧酶(TDO2)的肌成纤维细胞亚群，该亚群在T细胞分离和抑制中发挥了关键作用。此外，该研究证实了TDO2抑制剂LM10可以逆转小鼠模型中T细胞的抑制状态，并阻止OSCC的进展。本研究揭示了基质细胞调节T细胞的一种新的免疫抑制机制，并为OSCC提供了一个潜在的治疗靶点。
来源：iNature