甲状腺癌分子病因学研究的进展是靶向治疗的基础，甲状腺癌是单克隆基因选择性疾病,RET、BRAF、RAS等基因突变可能导致甲状腺癌发生。但不同类型的甲状腺癌存在不同的致瘤性事件或不同的信号转导通路。
1、甲状腺非髓样癌
（1）甲状腺非髓样癌主要包括甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺低分化癌和未分化癌。
（2）随着分子生物学研究的不断深入,相关分子病因与甲状腺非髓样癌的发生、发展和转归的关系取得了很大进展，BRAF、RAS、TP53等基因突变JERT启动子突变等分子层面的改变与不同类型的甲状腺非髓样癌具有相关性。
2、家族性非髓样甲状腺癌
（1）大多数文献将家族性非髓样甲状腺癌定义为家族一级亲属中有2例或2例以上甲状腺滤泡上皮细胞起源的甲状腺癌患者,FNMTC约占甲状腺癌的3.5%-6.0%,绝大多数为甲状腺乳头状癌，低、未分化癌非常罕见。
（2）与散发性非髓样甲状腺癌（SNMTC）相比,FNMTC多中心病变率高、腺外侵犯及颈部淋巴结转移率髙，预后较差。
（3）家族性甲状腺乳头状癌患者和散发性甲状腺乳头状癌患者在肿瘤多灶性、双叶累及和伴随结节性甲状腺肿等方面差异具有统计学意义，亲子型较同胞型的家族性甲状腺乳头状癌患者发病年龄更早。
（4）亲子型中第二代患者与第一代患者相比，有更早的发病年龄，更容易伴发桥本甲状腺炎，且更容易复发，而第一代患者则更容易伴发结节性甲状腺肿。但也有研究认为FNMTC与SNMTC相比，生物学行为并没有差异，并没有显示更强的侵袭性。
（5）与FNMTC相关的家族遗传性肿瘤综合征已得到较为全面的研究,主要包括Gardner综合征、Cowden综合征、Carney以及Werner综合征等。
（6）FNMTC存在遗传倾向，其遗传形式是常染色体显性遗传并伴有不完全显性目前研究发现了6个FNMTC潜在性易感基因位点。
1）MNGq32位点一项来自56个家系的个个体（位NMTC）的研究显示14q32位点的MNG1与FNMTC无明显相关性;McKay等在含33位成员的塔斯马尼亚大家族的FNMTC研究.Malchoff等对美国一个三代PTC亲属连锁分析研究。综合上述相关研究，表明MNG1位点可能不参与FNMTC,也许只有少数合并有结节性甲状腺肿的FNMTC可归因于MNG1,或者MNG1只是结节性甲状腺肿单独携带的基因，而非FNMTC,而明确结论有待进一步研究。
2）TCO19pl3.2位点Canzian等报告一个法国家系，这个家系中有多代成员患有合并多发性甲状腺肿的乳头状甲状腺癌，并首次把易感基因定位于19pl3.2,命名为TC0o这种家族性PTC又被称为TCO（嗜酸细胞性甲状腺肿瘤）。McKay等学者的相关研究也推测TC0和NMTC1可能相互作用以增加FNMTC的风险。但后续的大样本相关研究提示TCO与FNMTC之间并没有必然联系，7C0位点也许只是存在于少数伴有嗜酸性肿瘤细胞的FNMTC中。
3）fPTC/PRNlq21位点Malchoff等学者通过对一个美国家系研究发现,合并有乳头状肾癌的FNMTC具有常染色体显性遗传的特点，而且女性发病率多于男性，利用基因连锁分析将易感基因位点定位于lq21,命名为代TC/PRN,并排除了MET基因（家族性乳头状肾癌的易感基因）作为易感基因的可能性。研究提示TPTC/PRN是FNMTC合并乳头状肾癌的一个特殊携带的基因位点。
4）NMTC12q21位点McKay等学者报道了FNMTC的另一潜在性易感基因：位于2q21位点的NMTC1,NMTC1与TC0的相互作用增加了FNMTC的发生风险。
5）端粒-端粒酶复合体在80%85%的癌细胞中，增强端粒酶的活性有助于延长细胞的生存。研究发现，与散发性的PTC相比，FNMTC患者的端粒长度显著缩短，端粒酶反转录酶（hTERT）基因扩增更高,hTERTmRNA表达更高。
6）FTEN8p23.1-p22位点Cavaco等利用SNP阵列平台对一个含11例甲状腺良性疾病和5例甲状腺癌的家系进行高密度单核吾酸多态性全基因组连锁分析，发现8P23.1-p22位点、的FTEN与FNMTC连锁相关。
（7）目前相关研究已经排除了一些可疑基因导致FNMTC发病的可能性，如MET、JUNB、NRAS、KRAS、PTEN、TSHR、TRKA基因突变、RET/PTC基因重排基因突变以及TABRAF基因突变等。
3、甲状腺髓样癌
（1）甲状腺髓样癌(MTC)是起源于甲状腺滤泡旁C细胞，约占甲状腺恶性肿瘤的5%-10%,MTC在临床上分为遗传型甲状腺髓样癌(HMTC)和散发型甲状腺髓样癌(SMTC)两种。
（2）遗传型髓样癌又分为3种亚型，即多发性内分泌肿瘤2A型(MEN2A)、多发性内分泌肿瘤2B型(MEN2B)和家族性MTC(FMTC)。
（3）目前为止,发现的与髓样癌明确相关的基因突变仅有RET,在其他类型甲状腺癌中发现的像BRAF、RAS、PIK3CA以及TP53基因突变在髓样癌罕见发生。
（4）95%遗传型MTC和70%散发型MTC是由原癌基因的种系突变引起,但突变点存在差异。
（5）RET原癌基因位于10qll.2,包括21个外显子，编码一种属于酪氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白，是细胞生长分化转导信号的细胞表面分子,主要在神经内分泌细胞和神经细胞中表达，包括甲状腺滤泡旁C细胞、肾上腺髓质细胞、交感、副交感及肠道内神经节细胞、泌尿生殖道细胞、甲状旁腺细胞。
（6）约98%MEN2A患者的突变位点位于密码子、、、和,其中密码子突变最常见，占MEN2A基因突变的80%。
（7）超过95%的MEN2B患者突变位点为MT,约2%-3%的MEN2B患者突变位点为AF。
（8）RET杂合突变激活会造成其致瘤性转化，其机制有两种:一是位于RET蛋白的细胞外富含半胱氨酸区域(外显子10和11)的突变使RET蛋白在未与配体结合的情况下，发生RET单体的自身聚合现象，产生畸变的同源二聚体，从而使酪氨酸蛋白激酶被异常活化,RET蛋白二聚体的激酶活性至少是单体的10倍。这种突变机制与MEN2A及FMTC有关,二是位于细胞内的氨基酸激酶区域(外显子13至16)的突变，通过改变RET激酶催化特性及底物磷酸化而使之激活，不适当的底物磷酸化会刺激信号转导途径，使正常RET不能参与这一信号转导途径，这种突变机制主要与MEN2B有关。#关爱甲状腺#
上述内容出自高明、葛明华主编《甲状腺肿瘤学》，人民卫生出版社出版。