肠道菌群按一定比例组合分布，彼此依存又相互制约，维持动态平衡。与健康人相比，结直肠癌(Colorectalcancers，CRC)患者的肠道菌群具有特征性的改变。一般认为，菌群失调会通过诱导慢性炎症反应、肠上皮细胞DNA损伤、免疫异常及产生肠道菌群代谢产物和细菌酶等发挥致癌作用。
高危人群的肠道内可能含有一些易于致癌的高危菌群或代谢产物。高通量测序技术和宏基因组学的发展为研究结直肠癌相关肠道菌群提供了很好的检测方法。近几年来，已有多项研究探讨了肠道菌群在结直肠癌不同发生与发展阶段的组成变化。
本文介绍的研究者们，通过研究肠道菌群与不同阶段结直肠癌之间的关系，发现肠道菌群的组成以及代谢产物在原位癌期就已经开始发生改变，同时不同时期的结直肠癌有着截然不同的肠道菌群结构特征。(NatureMedicinevolume25,pages–())
结直肠癌分期
最常用来对结直肠癌进行分期的系统是美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期系统。一般分为四期，主要是根据肿瘤(T)的浸润深度、肿瘤周围淋巴结(N)阳性转移的个数，以及有没有远处转移(M)来共同决定的。具体可分为：
▲图1：结直肠癌TNM分期
0期：癌症只在结肠或直肠最内层发现，也称之为原位癌。
I期：T1或T2、N0、M0，癌细胞通过黏膜肌层生长到黏膜下层(T1)，也可能生长到固有肌层(T2)。它没有扩散到附近的淋巴结(N0)，也没有远处转移(M0)。
II期：进一步分为IIA，IIB和IIC，肿瘤生长至更深层或已经贯穿结肠或直肠壁，可能已经侵犯附近组织，但癌细胞没有扩散至淋巴结。
III期：进一步分为IIIA，IIIB和IIIC，癌症已经扩散至附近淋巴结，但没有扩散至身体其他部位。
IV期：进一步分为IVA，IVB和IVC，癌症已经扩散至身体其他部位，如肝脏或肺。
▲图2：结直肠癌进展过程中主要微生物和代谢变化的图示
越来越多的证据表明，人类肠道菌群与结直肠癌的发生有关。结直肠癌患者中某些特定肠道菌群及代谢产物变化较大，且在结直肠癌不同阶段，肠道菌群的特点不同。
肠道菌群结构差异
该研究利用宏基因组学手段，分析个结直肠癌不同分期患者的临床粪便样本，检测微生物组组成以及丰度。
图3：粪便样本的宏基因组学特征。基因组丰度前30个属。Health组：健康对照组(正常和少数息肉)，n=。MP组：多发性息肉样腺瘤伴低度发育不良，n=67。S0组：黏膜内癌0期/pTisCRC，n=73。SI/II组：CRCI/II期，n=。SIII/IV组：CRCIII/IV期，n=74。HS组：有结肠直肠手术史的正常人，n=40。
结果显示(图3)，与对照组相比，在MP、S0、SI/II和SIII/IV时期患者肠道内菌群结构均有改变。随着疾病的进程，厚壁菌门、梭杆菌门以及拟杆菌门下的一些细菌丰度不断升高。变形菌门下的一群细菌只在MP阶段丰度升高，双歧杆菌属主要在S0时期消失。拟杆菌属(Bacteroides)丰度与普氏菌属(Prevotella)丰度呈显著负相关。
特定细菌丰度升高，可进一步分为在疾病早期和晚期都呈现升高，和仅在在疾病早期丰度升高的情形。前者主要以具核梭杆菌、梭状芽孢杆菌、消化链球菌、厌氧消化链球菌、微小单胞菌、痢疾杆菌为代表，而后者以细小阿托普毕姆菌、溶齿放线菌、长尾脱硫弧菌、琥珀酸棕囊藻为代表。
▲图4：不同时期的肠道菌群进化树分析（共包含种不同种属的细菌）。橘黄色代表细菌丰度升高，红色代表升高尤其明显，绿色代表细菌丰度降低。周围箱型图中展现了不同疾病进展阶段一些CRC相关的菌群（绿色圆圈）、产丁酸盐细菌（黄色圆圈）、产H2S细菌（粉红圆圈）以及新发现的差异细菌（蓝色圆圈）的丰度差异。
此外，研究者还发现了气生大肠杆菌、长链多孢菌、上颚卟啉单胞菌、生痰月形单胞菌以及咽峡炎链球菌这五种细菌在SIII/IV期的病人中丰度显著升高，Lachnospiramultipara和Eubacteriumeligens这两种产丁酸盐的细菌在结直肠癌阶段显著降低；一些产硫的细菌，如越南脱硫弧菌Desulfovibriovietnamensis、沃氏嗜胆菌Bilophilawadsworthia的丰度也同样升高。
肠道菌群生长速度差异
在不同阶段的结肠癌患者体内，肠道菌群生长速度也存在着差异。如图5所示，在SI/II和SIII/IV期复制速率显著增加的是麻疹挛生球菌Gemellamorbillorum、微小细小单胞菌Parvimonasmicra以及口腔消化链球菌Peptostreptococcusstomatis，而具核梭杆菌Fusobacteriumnucleatumsubsp.nucleatum和Dorealongicatena则在SIII/IV期中展现出更为旺盛的增殖潜力。
▲图5：不同时期代表性肠道菌群的复制速率。纵坐标：生长速率指数（GRiD）。A~G：代表性的肠道菌群生长速率指数与不同阶段结肠癌患者之间的关系。+：升高且p＜0.05；++：升高且p＜0.01；+++：升高且p＜0.。
复制速率快也与细菌在肠道内丰度的增加有关，提示着这些细菌的代谢活动更加活跃。值得注意的是，莫雷梭菌Solobacteriummoorei和产气柯林斯菌Collinsellaaerofaciens在MP期和S0期就已经展现出更强的复制速率，而其丰度在后期才有明显的升高，这些细菌极有可能与结直肠癌的发生相关。
代谢产物差异
研究者们还进一步